Il dr. Antonio Barbato: “Necessaria una rete di specialisti per gestire le complicanze e le comorbilità dovute all’invecchiamento”
Napoli – Il principale segno che deve portare al sospetto di malattia di Gaucher è la splenomegalia, ossia l’aumento di dimensione della milza non spiegato dalle cause più comuni. Lo afferma il dr. Antonio Barbato, referente per le Malattie da Accumulo Lisosomiale dell'Adulto presso l'Azienda Ospedaliera Universitaria “Federico II” di Napoli. “Spesso questa rara malattia ereditaria si associa anche ad un aumento di volume del fegato”, spiega il medico internista. “Altri sintomi sono la riduzione del numero di piastrine con conseguente facilità al sanguinamento, l’anemia e i dolori ossei, spesso cronici e invalidanti, che possono esitare in vere e proprie crisi ossee e in danni permanenti se la diagnosi non viene fatta in tempo”.
Dottor Barbato, la malattia di Gaucher può presentarsi attraverso un ampio spettro di segni e sintomi, anche se classicamente si riconoscono tre forme principali. Come possiamo distinguerle?
“Il tipo 1, senza precoce interessamento neurologico, è la forma più frequente, caratterizzata da un coinvolgimento del midollo osseo (con conseguente piastrinopenia o anemia), o viscerale (epatosplenomegalia) o delle ossa (infiltrazione midollare ossea, riduzione della densità ossea, fratture o infarti ossei). I sintomi possono comparire in qualsiasi fase della vita, dalla prima infanzia all’età adulta. Il tipo 2 è la forma neuropatica acuta: ha una prognosi infausta in quanto i sintomi neurologici e viscerali possono essere presenti già alla nascita o comparire nei primi mesi di vita e progredire rapidamente fino all’exitus del paziente. Il tipo 3 si caratterizza per il coinvolgimento neurologico (oftalmoplegia orizzontale sopranucleare, epilessia mioclonica progressiva, atassia cerebellare, spasticità e demenza). I sintomi neurologici, così come l’interessamento viscerale ed ematologico, possono variare da caso a caso e risultano associati a particolari genotipi, ma al di là delle classificazioni scolastiche, oggi si tende a considerare la malattia come un continuum fenotipico che va da una forma paucisintomatica fino ad una più grave, già evidente alla nascita”.
In che modo avviene la diagnosi e perché è essenziale che questa venga fatta il più precocemente possibile?
“L’ostacolo più grande alla diagnosi, così come in tante altre malattie rare, è certamente il sospetto clinico. Infatti, per porre una corretta diagnosi prima di tutto bisogna pensare a una data malattia, soprattutto quando ci si trova di fronte a persone adulte a cui di solito non si associano malattie genetiche. Come dicevo in precedenza, la splenomegalia è certamente il sintomo più caratteristico. Di fronte ad una splenomegalia di origine sconosciuta, soprattutto se associata ad epatomegalia, piastrinopenia, anemia e dolori ossei, il sospetto di malattia di Gaucher è fondato e può essere confermato attraverso il dosaggio dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi lisosomiale – ossia l’enzima carente in questa malattia – su leucociti isolati dal sangue venoso periferico del paziente (il servizio è disponibile presso l’AOU Federico II di Napoli). La conferma di una ridotta attività enzimatica permette di porre diagnosi di malattia di Gaucher. Oggi in appositi centri specializzati italiani ed europei è possibile dosare l’attività enzimatica anche su una goccia di sangue essiccata su filtri di carta bibula (Dried Blood Spot o DBS), semplificando ulteriormente il processo diagnostico. Infatti il DBS può essere spedito a questi centri da qualsiasi ospedale italiano e in poco tempo ottenerne una risposta. L’inizio precoce della terapia è fondamentale per la prevenzione e la cura della gran parte delle complicanze ematologiche e viscerali, oltre che ossee. Pertanto la diagnosi precoce è fondamentale: in attesa che anche la malattia di Gaucher rientri tra gli screening neonatali come già avviene in Veneto, l’unica maniera di prevenire queste complicanze è il corretto e precoce inquadramento diagnostico. Purtroppo il ritardo diagnostico rimane uno dei principali problemi nella gestione della malattia di Gaucher: per molti pazienti prima di arrivare alla diagnosi possono passare anni, andando incontro a quella che è stata definita come una vera e propria 'odissea diagnostica'; si stima infatti che il ritardo medio della diagnosi dall’esordio dei sintomi sia di 8–10 anni, quando ormai i danni possono essere diventati irreversibili”.
Quali terapie sono oggi disponibili per la malattia di Gaucher e come influiscono sul decorso della malattia?
“La malattia di Gaucher, soprattutto per quanto riguarda le manifestazioni viscerali ed ematologiche, è una malattia curabile. È stata la prima malattia genetica per la quale è stata messa a punto una terapia enzimatica sostitutiva (TES), e attualmente in Italia sono disponibili diversi farmaci che sfruttano differenti meccanismi d’azione. La TES, che solitamente si somministra per via endovenosa una volta ogni due settimane, va a portare all’interno del lisosoma l’enzima carente. Attualmente in Italia sono approvati due farmaci per la TES: imiglucerasi e velaglucerasi. L’altro approccio terapeutico sfrutta il principio di inibizione della sintesi del substrato, il glucosilceramide. In questo caso, arrivando meno substrato al lisosoma, l’enzima residuo, la cui attività è ridotta, riesce a 'lavorare' in condizioni più favorevoli e a metabolizzare in maniera efficiente il substrato presente. Ci sono attualmente due farmaci, approvati in Italia, che sfruttano questo meccanismo d’azione: il miglustat e l’eliglustat, ma solo quest’ultimo viene considerato di prima linea. Il vantaggio principale è che possono essere assunti per via orale. In entrambi i casi, però, sarà lo specialista a valutarne l’indicazione perché possono essere assunti solo dopo un’attenta valutazione preliminare e nel caso dell’eliglustat dopo la determinazione del genotipo di un particolare citocromo (CYP2D6) che stabilisce lo stato di metabolizzatore. Tutti i farmaci approvati in Italia hanno dimostrato la loro efficacia nel migliorare i segni e sintomi viscerali ed ematologici della malattia di Gaucher, oltre che la densità minerale ossea e il dolore osseo. Sono inoltre in grado di migliorare la crescita nel bambino; purtroppo, però, nessuno di questi è risultato efficace per i sintomi neurologici”.
Quali sono le principali difficoltà nella gestione del paziente a lungo termine?
“Come in tutte le malattie croniche, la maggiore difficoltà sta nel monitoraggio delle complicanze a lungo termine, nello sviluppo di comorbilità dovute all’invecchiamento e nell’aderenza alle terapie consigliate (non necessariamente solo quelle relative alla malattia di base). In tutti i casi c’è bisogno di una corretta gestione di questi pazienti, di un follow-up regolare e di una rete multidisciplinare di specialisti in grado di affrontare le possibili complicanze della malattia. Un altro aspetto impegnativo è la gestione dei pazienti con complicanze neurologiche o ritardo mentale. In questi casi, certamente più rari, l’impegno del centro di riferimento è fondamentale nell’assicurare al paziente un approccio multidisciplinare che va dalla valutazione neurologica a quella internistica, tesa ad evitare il peggioramento delle condizioni del paziente e a fornire ai familiari il giusto sostegno”.
Qual è la situazione in Italia rispetto alla possibilità per i pazienti Gaucher di fare la terapia enzimatica sostitutiva a domicilio e qual è la sua opinione a riguardo?
“La terapia enzimatica sostitutiva in regime domiciliare è possibile solo in alcune Regioni italiane, e credo che questa sperequazione sia inaccettabile in uno Stato di diritto. La possibilità di poter accedere alla terapia domiciliare dovrebbe essere un diritto di ogni paziente con una malattia cronica, soprattutto se invalidante. Nel caso dei pazienti con malattia di Gaucher costretti in molti casi ad una terapia endovenosa a vita, è sicuramente un’opzione auspicabile. Ovviamente la scelta di questo approccio deve sempre essere subordinata al 'nulla osta' del centro di riferimento che ne valuta i pro e i contro per il singolo caso, e alla volontà del paziente stesso. L’ideale sarebbe che il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) avesse la possibilità in termini di risorse (medici e infermieri) e fondi per farsi carico di questo servizio, ma laddove questo non fosse possibile, oggi sono le stesse aziende farmaceutiche produttrici della TES ad offrire questo servizio gratuitamente, con risparmi per lo stesso SSN sui costi necessari per la somministrazione della terapia presso i centri di infusione. Dalla revisione della letteratura scientifica, oltre che dalla mia modesta esperienza personale, posso affermare che la terapia domiciliare è sicura e determina un miglioramento della compliance del paziente alla terapia stessa, oltre ad essere preferita perché consente un notevole miglioramento della qualità di vita”.