Il farmaco antitumorale è stato somministrato ad uso compassionevole a un neonato con grave insufficienza cardiaca presso l'Ospedale Monaldi di Napoli
Napoli – Tre anni fa, per la prima volta al mondo, un team di medici canadesi utilizzò un farmaco antitumorale, il trametinib, per curare due neonati affetti da sindrome di Noonan, una rara malattia genetica che provoca una forma di cardiopatia potenzialmente letale. In quei primi pazienti, il trattamento fu in grado non solo di stabilizzare la cardiopatia, ma anche di invertirla. Lo stesso risultato è stato ottenuto pochi mesi fa, presso l'AORN dei Colli – Ospedale Monaldi di Napoli, dove è stato trattato con successo anche il primo bambino italiano: già ad aprile il prof. Giuseppe Limongelli, responsabile del Centro di Coordinamento Malattie Rare della Regione Campania, aveva anticipato a OMaR la vicenda, e ora il caso clinico è stato illustrato sulla rivista Genes.
UNA RARA FORMA DI CARDIOPATIA CONGENITA
La sindrome di Noonan è una malattia multisistemica causata da mutazioni germinali nella cascata RAS/MAPK. Il primo gene patogeno associato alla sindrome (PTPN11, codificante la proteina tirosina fosfatasi) è stato identificato nel 2001, mentre le mutazioni del gene SOS1 sono la seconda causa più diffusa: nel loro insieme, le varianti in questi due geni rappresentano quasi il 65% dei casi. Con una prevalenza stimata di un caso su 2.500 nati vivi, la sindrome di Noonan è la RASopatia più frequente ed è la seconda causa più comune di cardiopatia congenita dopo la trisomia 21 (sindrome di Down). Attualmente, per la malattia non è disponibile alcun trattamento specifico.
La sindrome causa un ampio spettro di anomalie fenotipiche, tra cui facies anormale, ritardo dello sviluppo, diatesi emorragica (predisposizione alle emorragie), cardiopatie congenite (principalmente stenosi polmonare e cardiomiopatia ipertrofica), disturbi linfatici e anomalie urogenitali. I pazienti mostrano caratteristiche facciali tipiche come ipertelorismo, fronte ampia, rime palpebrali oblique verso il basso e orecchie a basso impianto. Il ritardo della crescita è comune e richiede un trattamento ormonale in un numero significativo di casi. Sono stati segnalati anche criptorchidismo, anomalie dermatologiche e una predisposizione a diverse neoplasie maligne, come la leucemia mielomonocitica giovanile, il rabdomiosarcoma embrionale e la leucemia mieloide acuta.
IL CASO CLINICO: I BENEFICI DEL TRAMETINIB
Come raccontano i medici dell’Ospedale Monaldi di Napoli, il neonato era stato ricoverato presso l'Unità di terapia intensiva pediatrica con diagnosi di distress respiratorio acuto e sindrome di Noonan. Durante la gravidanza, infatti, l'identificazione di polidramnios (un eccesso di liquido amniotico) e versamento pleurico bilaterale aveva reso necessari i test genetici, che hanno mostrato una mutazione missenso eterozigote nel gene SOS1, classificata come patogena per la sindrome di Noonan. Le analisi genetiche eseguite sui genitori hanno poi rivelato che si trattava di una mutazione de novo, che il bambino non ha ereditato da loro ma che si è verificata per la prima volta nel neonato come un evento spontaneo.
Il piccolo è nato pretermine (a 34 settimane di età gestazionale): dopo il parto cesareo d'urgenza ha avuto necessità della ventilazione meccanica ed è stato intubato e sedato. Il monitoraggio elettrocardiografico ha mostrato una tachicardia atriale multifocale incessante (spesso associata alla sindrome di Noonan) e segni di insufficienza cardiaca acuta. L'esame obiettivo, invece, ha mostrato facies anormale, criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli nello scroto), orecchie a basso impianto, collo largo, teletelia (aumento della distanza fra i capezzoli), brachidattilia (dita corte) e solchi del palmo profondamente scanalati, tutti segni coerenti con la diagnosi di sindrome di Noonan. A causa degli episodi di tachicardia atriale multifocale resistenti ai farmaci e del progressivo declino della funzione respiratoria, un team multidisciplinare ha discusso le diverse opzioni terapeutiche e ha deciso la somministrazione compassionevole di trametinib, un inibitore MEK1/2 altamente selettivo, attualmente approvato per il trattamento del cancro.
Così è stato eseguito un protocollo di screening, che comprendeva valutazioni oftalmologiche, cardiologiche, dermatologiche, radiografiche ed ematologiche, per monitorare possibili effetti collaterali. Dopo quattro giorni di trattamento, l'ecografia polmonare ha mostrato l'assenza di versamento pleurico; è stato inoltre registrato un miglioramento significativo dei parametri respiratori e il paziente è stato estubato. Dopo quattro mesi di follow-up, il neonato era in buone condizioni cliniche, non ha sviluppato cardiomiopatia ipertrofica e non sono stati registrati ulteriori episodi di tachicardia atriale multifocale. La terapia antiaritmica è stata sospesa e non è emerso alcun effetto collaterale noto per essere associato a trametinib. Tuttavia, a causa di difficoltà di alimentazione e laringomalacia conseguenti alla prolungata intubazione endotracheale, è stata eseguita una gastrostomia endoscopica percutanea.
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