Il deficit di piruvato chinasi (PKD) è una rara malattia ereditaria, a trasmissione autosomica recessiva, essenzialmente caratterizzata da anemia emolitica, ossia da una prematura distruzione dei globuli rossi. La patologia è causata da mutazioni nel gene PKLR che provocano una carenza di piruvato chinasi (PK), un enzima che partecipa al processo di glicolisi, aiutando le cellule a trasformare il glucosio in adenosina trifosfato (ATP) per produrre energia. A causa della PKD, quindi, i globuli rossi soffrono di una mancanza di energia che li conduce a una morte prematura. La prevalenza generale della patologia è stimata in 1-9 casi ogni 100.000 persone.

La sezione Deficit di Piruvato Chinasi è realizzata grazie al contributo non condizionante di Agios.

Deficit di piruvato chinasi, Agios

Il deficit di piruvato chinasi può manifestarsi in diverse età e con gravità variabile da paziente a paziente. La conseguenza principale della patologia è l’anemia emolitica, una condizione cronica che dura per tutta la vita e che può causare sintomi come pallore, affaticamento, debolezza, stordimento, vertigini, mal di testa, difficoltà respiratorie e problematiche cardiache. Nei casi più severi, soprattutto nei neonati, l’anemia può avere anche esito fatale. Frequente è la comparsa di ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi, dovuto a un’eccessiva concentrazione ematica di bilirubina non coniugata), calcoli biliari e splenomegalia (aumento di volume nella milza). I pazienti adolescenti e adulti possono manifestare fragilità ossea, con conseguente aumento del rischio di fratture. Più raramente, la PKD può comportare complicanze che includono l’ipertensione arteriosa polmonare (elevata pressione sanguigna nelle arteriole polmonari) e l’emopoiesi extramidollare (produzione di cellule ematiche al di fuori del midollo osseo).

La diagnosi di PKD si basa sull’osservazione del quadro clinico e su specifiche analisi di laboratorio (tra cui la misurazione dell’attività enzimatica di PK). La conferma diagnostica viene solitamente effettuata tramite test genetico.

Il trattamento di prima scelta per la PKD è rappresentato dalle trasfusioni di sangue e, nei casi più gravi, dalla rimozione chirurgica della milza (splenectomia). Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può curare la patologia ma, per via dei rischi legati all’intervento, viene preso in considerazione in un ristretto numero di pazienti. Eventuali terapie di supporto includono la supplementazione di acido folico (per aumentare la produzione di globuli rossi) e di vitamina D e calcio (per contrastare la fragilità ossea). In caso di calcoli biliari può essere necessario ricorrere alla rimozione della cistifellea.

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Fonti principali:
- Orphanet
- National Organization for Rare Disorders (NORD)

prof.ssa Wilma Barcellini

La prof.ssa Wilma Barcellini (Milano): “Oltre al supporto trasfusionale e alla splenectomia, stanno attualmente prendendo piede gli attivatori della piruvato chinasi”

I livelli di emoglobina possono crollare fino a 6 g/dL, mentre quelli di ferritina e bilirubina subiscono un netto rialzo: sono alcuni segnali ematochimici di un’anemia emolitica cronica che, nel deficit di piruvato chinasi (deficit di PK), finisce spesso per richiedere un supporto trasfusionale. Dal momento che quello dei disturbi enzimatici del globulo rosso è un corposo gruppo di malattie, non è mai facile risalire all’origine dell’anemia e dell’emolisi: pertanto, lo speciale algoritmo recentemente realizzato da Fondazione For Anemia e SITE costituisce un solido supporto alla diagnosi del deficit di PK. Una volta identificata la patologia occorre poi iniziare la terapia che, per questa come per altre condizioni affini, rimane sostanzialmente sintomatica.

Approvazione europea

La molecola rappresenta la prima terapia in grado di modificare il decorso della malattia

La Commissione Europea (CE) ha recentemente concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio del farmaco mitapivat (nome commerciale Pyrukynd) per il trattamento di pazienti adulti affetti da deficit di piruvato chinasi (deficit di PK o PKD). Mitapivat è un attivatore dell’enzima piruvato chinasi (PK) e rappresenta la prima terapia modificante la malattia approvata in Europa per questa rara e debilitante forma di anemia emolitica cronica.

Dottor Gian Luca Forni

Il dott. Gian Luca Forni (Genova): “Il problema è che questa malattia è poco conosciuta, e ciò rende ancor più complesso sospettarne la presenza e procedere con gli appropriati test diagnostici”

Come è logico supporre, il sintomo più frequente nella maggior parte delle malattie del sangue è l’anemia, la quale, nel momento in cui supera la soglia d’allarme, trova nella trasfusione il suo giusto trattamento d’urgenza. Tuttavia, l’anemia è spesso la manifestazione a valle di un problema più complesso: diverse patologie del sangue condividono questo sintomo e tra esse figura il deficit di piruvato chinasi (deficit di PK o PKD), considerato la causa più frequente di anemia emolitica cronica ereditaria non sferocitica.

Maddalena Casale

Dott.ssa Maddalena Casale (Napoli): “Sviluppato da Fondazione For Anemia e SITE, il documento ha l’obiettivo di facilitare la diagnosi di una patologia difficile da identificare” 

Il capitolo dell’ematologia dedicato ai difetti enzimatici dei globuli rossi è costituito da un vasto insieme di patologie accomunate dalla presenza di anemia emolitica non sferocitica acuta o cronica: nel momento in cui l’anemia emolitica cronica è conseguenza di un difetto nella via di produzione dell’ATP, gli enzimi coinvolti sono molti e vari. Fra di essi c’è la piruvato chinasi, protagonista dell’ultima tappa della glicolisi necessaria per il sostentamento energetico dei globuli rossi: senza questo enzima si produce la malattia nota appunto come deficit di piruvato chinasi (deficit di PK o PKD). Distinguere questa patologia da altre anemie emolitiche non è semplice, dal momento che proprio l’anemia e l’emolisi sono i sintomi costantemente presenti in questo tipo di condizioni.

Dati

Questa forma di anemia ereditaria è troppo poco conosciuta e ampiamente sotto-diagnosticata: servono una maggior consapevolezza della patologia e una rete di clinici esperti

Indispensabili per il trasporto dell’ossigeno a tutti i distretti dell’organismo, i globuli rossi sono cellule prive di nucleo e di mitocondri e con un perpetuo bisogno di ATP, il ‘carburante’ dell’organismo, senza il quale non potrebbero svolgere adeguatamente il loro compito. Tale problematica si instaura nel momento in cui viene a mancare l’enzima piruvato chinasi (PK), responsabile dell’ultima tappa del ciclo di glicolisi grazie a cui i globuli rossi rimangono in vita. Pertanto, si può inquadrare il deficit di piruvato chinasi (deficit di PK o PKD) come una forma di anemia ereditaria ma, diversamente dalla talassemia, con cui condivide alcuni aspetti sintomatici, è una condizione molto meno conosciuta, anche negli ambienti medici, e di conseguenza sotto-diagnosticata. 

Paola Bianchi

La dott.ssa Paola Bianchi (Milano): “Riconoscere questa patologia non è facile perché bisogna fare diagnosi differenziale con molte altre forme di anemia”

Si possono considerare tra le cellule più attive dell’organismo, dal momento che hanno l’incarico di trasportare l’ossigeno a tutti i tessuti e di raccogliere anidride carbonica, in un circuito perenne che garantisce la sopravvivenza dell’individuo: sono i globuli rossi, cellule prive di nucleo che, per svolgere il loro ruolo, hanno bisogno di grandi quantitativi di energia, ricavata dai processi di glicolisi in cui il glucosio viene degradato a piruvato. Essendo la glicolisi l’unica via energetica dei globuli rossi, la carenza di uno dei suoi enzimi può esitare in anemia emolitica cronica, come avviene nel caso del deficit di piruvato chinasi (deficit di PK o PKD).

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