Ricerca scientifica

Un undicenne, affetto da una rara forma di ipocausia congenita, è stato il primo negli USA a essere trattato con la terapia genica in grado di correggere il gene dell’otoferlina

Aissam Dam è un bambino cresciuto nel più profondo silenzio: fin dalla nascita la sordità gli ha impedito di ascoltare la voce dei genitori e i suoni che lo hanno circondato durante la crescita. Un anno fa, dopo un trasferimento in Spagna, la famiglia lo ha portato da uno specialista che gli ha suggerito la possibilità di essere inserito in uno studio clinico per valutare una terapia genica sperimentale per la sua forma di sordità ereditaria.  E quello è stato l’inizio di un incredibile viaggio che l’ha portato ad ascoltare per la prima volta i suoni, i rumori e le voci. Un viaggio che ha fatto tappa all’Ospedale Pediatrico di Philadelphia, dove a inizio ottobre 2023 è stato sottoposto al trattamento con ottimi risultati. La notizia del successo di questo trattamento è rimbalzata sui media internazionali grazie alla condivisione della storia di Aissam sul New York Times.

QUANDO LA SORDITÀ È SCRITTA SUL DNA

Chiamata anche sordità ereditaria, l’ipocausia congenita è una patologia che colpisce fin dalla nascita, lasciando nel silenzio i bambini e le bambine che ne sono affetti. Sono molti i geni coinvolti nelle diverse forme: quando uno di questi geni è difettoso, viene prodotta una versione errata della corrispondente proteina o non viene prodotta affatto, causando un problema più o meno grave all’udito. Trasportare alle cellule dell’orecchio la forma corretta del gene potrebbe quindi ripristinare la funzione uditiva. Essendo questo il principio alla base della terapia genica, gli approcci e gli obiettivi genetici in fase di studio per rispondere a quello che ancora oggi è un cosiddetto unmet-need sono molti.

Il gene difettoso nella forma di ipocausia ereditaria che ha colpito anche Aissam è quello che codifica per l’otoferlina, noto come gene OTOF. Secondo le stime, le sue mutazioni affliggono circa 200.000 persone al mondo. L’otoferlina è una proteina espressa dalle cellule ciliate interne della coclea e, se mutata, è responsabile dell’insorgenza di alcune forme di sordità neurosensoriale profonda associata al locus DFNB9. Questo perché le cellule ciliate convertono le onde sonore in segnali elettrici che arrivano al cervello. L'ipoacusia mediata da OTOF è la prima forma monogenica di ipoacusia a essere studiata nell'ambito di una sperimentazione clinica di terapia genica.

LO STUDIO AK-OTOF-101

È di pochi giorni fa la condivisione del comunicato stampa riguardante i risultati preliminari del trial clinico di Fase I/II AK-OTOF-101, dati che riguardano proprio Aissam, che è il primo partecipante al trial clinico che ha come obiettivo quello di trattare 14 bambini. Finora è stato dimostrato il ripristino dell’udito entro 30 giorni dal trattamento con la terapia genica chiamata AK-OTOF: la percezione dei suoni ha raggiunto soglie da 65 a 20 decibel, rientrando così nell’intervallo uditivo standard ad alcune frequenze. La procedura e la terapia sono state tollerate e non sono stati registrati eventi avversi.

La procedura è abbastanza semplice: i partecipanti idonei – di età compresa tra i 2 e i 17 anni con una diagnosi genetica di mutazione genetica biallelica nel gene della otoferlina – ricevono una singola somministrazione intracocleare unilaterale [il trattamento viene fatto su un solo orecchio, N.d.R.] di AK-OTOF. Il gene viene trasportato all’interno delle cellule ciliate dove consente la produzione di otoferlina funzionante, che migliora la risposta cellulare agli stimoli sonori. Il ripristino dell'udito valutato mediante audiometria comportamentale e risposta del tronco encefalico uditivo (ABR), una misura clinicamente accettata e oggettiva della sensibilità uditiva. Il Children Hospital of Philadelphia è solo uno dei centri coinvolti, a cui si aggiunge l’University of Iowa e il National Taiwan University Hospital. L’azienda produttrice è Eli Lilly, ma è stato inizialmente sviluppato da Akouos, acquistato poi dall’azienda farmaceutica nel 2022.

OTOF AL CENTRO DELLA RICERCA

Un’altra azienda che sta studiando il gene OTOF è Decibel Therapeutics (acquistata ad agosto da Regeneron Pharmaceuticals), che sta sviluppando una terapia genica che ha come obiettivo sempre l’otoferlina. La terapia, denominata DB-OTO, è in sperimentazione in uno studio clinico di Fase I/II che ha come obiettivo quello di testare la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità della strategia terapeutica in 22 bimbi e ragazzi di età inferiore ai 18 anni. Il trial è attualmente in reclutamento in USA, Spagna e Regno Unito (ne abbiamo parlato di recente su Osservatorio Terapie Avanzate).

Anche i ricercatori cinesi dello Shanghai Eye and Ear, Nose, Throat Hospital della Fudan University di Shanghai stanno procedendo su questo fronte: è recente la pubblicazione di un articolo in cui sono stati descritti i risultati di uno studio preclinico con una terapia genica in grado di correggere il gene OTOF e liberare i pazienti colpiti da queste mutazioni dall’utilizzo di impianti cocleari bilaterali. I risultati sono buoni: i bambini trattati sono riusciti a sentire i suoni a 50-55 decibel, che corrisponde al rumore di una conversazione. Un’altra azienda che sta lavorando allo sviluppo di una terapia genica che agisca contro le mutazioni del gene OTOF è la francese Sensorion (di entrambe abbiamo parlato su Osservatorio Terapie Avanzate).

SUPERARE LE DIFFICOLTÀ

Un problema della terapia genica per il gene OTOF, oltre alla rarità di queste mutazioni, è l’eventuale presenza dell’impianto cocleare. Come spiegato sul New York Times, il dispositivo, che utilizza elettrodi per stimolare i nervi uditivi nell'orecchio interno, consente ai pazienti di sentire i suoni, soprattutto quelli necessari per comprendere il parlato. Tuttavia, l'impianto non fornisce tutta la ricchezza del suono. La maggior parte dei bambini nati con sordità da otoferlina riceve l'impianto cocleare durante l'infanzia e non è quindi ammissibile alla sperimentazione. Gli impianti alterano in qualche modo la coclea, il che potrebbe ostacolare l'interpretazione dei risultati della terapia genica. Al di là di questo, la sperimentazione prosegue e sono in programma altri trattamenti: nel caso di impianto su un orecchio, infatti, la terapia genica verrà sperimentata sull’altro.

La terapia genica per la perdita dell’udito è un obiettivo a cui la ricerca medica ambisce da anni e questi risultati, raggiungi grazie al continuo aumento delle conoscenze in questo ambito e all’innovazione tecnologica, giustificano lo sforzo scientifico fatto e stimolano le ricerche future. Anche se ci vorranno anni per portare la terapia sul mercato – confidando che i risultati dei trial clinici confermino l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti sperimentali - il successo di questo caso apre le porte ad altri studi, con l’obiettivo di trovare una terapia genica mirata ad altre forme di sordità congenita.