Alleanza Malattie Rare

Una recente pubblicazione apre a questa ipotesi. Associazione Mondo CHARGE: “La diagnosi va bene, ma deve esserci un accompagnamento nel percorso di bambini e famiglie”

A marzo 2024 sono state pubblicate le informazioni di un case report sulla possibilità di diagnosi precoce della sindrome CHARGE. L’articolo, apparso su Clinical Case Reports, mette in evidenza come la presenza di anomalie dell'orecchio fetale, evidenziabili attraverso un esame ecografico, potrebbe essere un indicatore precoce della sindrome CHARGE. La successiva analisi genetica prenatale è essenziale per confermare il disturbo. Questo lavoro, pur riportando un singolo caso, è importante perché attualmente la diagnosi prenatale di questa malattia è rara: se in futuro questo approccio dovesse entrare nella pratica clinica sarà possibile ricevere una consulenza prenatale, una valutazione dei rischi nel portare a termine la gravidanza e una presa in carico appropriata del neonato sulla base di una diagnosi accurata e, soprattutto, precoce.

CHARGE: SINTOMI E GESTIONE

La CHARGE è una sindrome genetica rara (1 caso su 10mila nati) ed estremamente complessa, ma con caratteristiche abbastanza ben definite. Rispetto alla letteratura medica, la CHARGE è probabilmente sottostimata, specialmente a causa delle diagnosi errate dei casi con sintomatologia più lieve. La sindrome comporta difficoltà cliniche e quotidiane che differiscono per ciascun caso: la combinazione di sintomi è variabile, ma principalmente si presentano dei tratti caratteristici del viso (asimmetria del volto, microcefalia, difetti della mascella, viso squadrato), coloboma (una malformazione dell’occhio), disfunzioni dei nervi cranici e anomalie a livello dell’orecchio.

Il nome stesso è un acronimo inglese che descrive le caratteristiche tipiche della malattia: C per coloboma (di solito retino-coroidale) e difetti dei nervi cranici (80-90% dei casi); H per difetti cardiaci (75-85%); A per atresia o stenosi di una o di entrambe le cavità nasali (50%-60% dei casi); R per ritardo di crescita (70-80%) e di sviluppo; G per sottosviluppo genitale dovuto a ipogonadismo ipogonadotropo; E per anomalie dell'orecchio e ipoacusia neurosensoriale (>90%).

I difetti congeniti possono essere potenzialmente letali: la malattia è davvero molto complessa e la popolazione di pazienti è eterogenea. I bambini e le bambine che ne sono affetti vengono sottoposti a molti interventi chirurgici – specialmente nei primi anni di vita – e terapie di supporto per lo sviluppo, il benessere e l’educazione. I problemi di deglutizione, di respirazione e di alimentazione, la perdita di vista e udito e il ritardo nello sviluppo e nella comunicazione fanno sì che la vita di questi piccoli pazienti – e dei loro caregiver – sia una sfida.

GENETICA E DIAGNOSI

La causa della sindrome CHARGE è solitamente una mutazione del gene CHD7 o, raramente, cambiamenti in una specifica regione del cromosoma 8 in cui si trova lo stesso CHD7. La correlazione tra la malattia e questo gene è stata scoperta nel 2004 e la trasmissione della CHARGE è di tipo autosomico dominante. Per ora CHD7 è l’unico gene identificato che, quando alterato, può causare la sindrome. In letteratura è riportato solo un caso in cui un paziente presentava mutazioni nel gene SEMA3E. La maggior parte delle mutazioni identificate nei casi di CHARGE non sono ereditate dai genitori ma si verificano "de novo", cioè durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale.

La diagnosi viene formulata sulla base della presenza dei criteri primari (anomalie all’orecchio, coloboma, atresia delle cavità nasali o palatoschisi) e secondari, e poi confermata tramite l’analisi molecolare del gene CHD7, grazie al sequenziamento.

L’IMPORTANZA DELLA DIAGNOSI PRECOCE E IL CASO STUDIO

La diagnosi prenatale è fondamentale per le malattie genetiche, ma non sempre possibile. La conferma di sindrome CHARGE richiede il rilevamento di almeno due criteri principali e di un numero qualsiasi di criteri minori, per poi passare all’analisi del gene. Tuttavia, la maggior parte dei requisiti è difficile da soddisfare con le analisi di routine che vengono fatte in gravidanza.

Nel caso riportato dai ricercatori cinesi, un’ecografia alla ventiduesima settimana di gravidanza ha permesso di identificare un’anomalia nella formazione dell’orecchio destro del feto. La donna ha proseguito la gravidanza e ha rifiutato i test prenatali invasivi dopo la consulenza ricevuta. Gli esami ecografici successivi hanno tutti dato gli stessi risultati, confermando la malattia alla nascita. La neonata, nata pretermine, presentava altre anomalie correlate alla sindrome CHARGE. È stata identificata una mutazione patogena de novo nel gene CHD7 grazie al sequenziamento dell’intero genoma della bambina e dei genitori.

La prognosi della CHARGE è spesso grave e questo rende indispensabile una diagnosi precoce e, soprattutto, una presa in carico a 360 gradi. Le malformazioni dell'orecchio esterno sono le uniche manifestazioni prenatali di rilievo in questo caso, il che suggerisce che una valutazione approfondita dell'orecchio fetale mediante ecografia potrebbe essere eseguita tra la ventesima e la ventiquattresima settimana di gestazione per identificare le sottili anomalie auricolari che di solito si osservano in questo periodo. Successivamente, infatti, il tasso di rilevamento delle malformazioni dell'orecchio diminuisce a causa dell'accumulo di liquido amniotico e dei cambiamenti nella posizione del feto. Se si presentasse il sospetto di CHARGE, si potrebbe procedere con l'analisi molecolare del gene CHD7 per avere la conferma.

FONDAMENTALE UN’ADEGUATA PRESA IN CARICO DEI PAZIENTI

La diagnosi prenatale precoce della sindrome CHARGE potrebbe migliorare la gestione e la presa in carico dei pazienti, ma è ancora difficile rilevare problematiche all'orecchio con l'ecografia prenatale e metterle in correlazione con la malattia. Le anomalie nella forma, nelle dimensioni e nella posizione dell'orecchio fetale, infatti, sono spesso associate a sindromi causate da anomalie cromosomiche. Ad esempio, uno dei disturbi genetici più comuni nei neonati è la trisomia 21, caratterizzata anche da una ridotta lunghezza dell'orecchio. Tuttavia, le caratteristiche delle anomalie in diverse sindromi si sovrappongono, quindi devono essere tutte prese in considerazione nella diagnosi differenziale. La forma e la localizzazione possono essere rilevate con l'ecografia 2D e 3D e le misurazioni quantitative dell'orecchio esterno possono determinare le dimensioni delle anomalie, fattori che facilitano la diagnosi differenziale.

“Si tratta di tema delicato e insidioso ed è complesso potersi esprimere su questo, perché tocca molteplici punti”, commenta Angela Amato Polito, vicepresidente dell’associazione Mondo CHARGE, parte dell’Alleanza Malattie Rare. “La diagnosi va bene, ma deve esserci un accompagnamento nel percorso di crescita del bambino e di chi gli sta attorno, ad esempio anche dal punto di vista psicologico, cosa che oggi non c’è. Rispettiamo la diagnosi ma lottiamo per andare oltre, affinché i bambini e le persone con sindrome CHARGE abbiano una vita piena e felice nello sviluppo del loro pieno potenziale. I nostri bambini sono spesso etichettati dalla diagnosi e incorrono in errori di valutazione o pregiudizi sulle loro reali potenzialità e capacità, per questo siamo convinti che serva un cambio di prospettiva per osservare la vita dal loro punto di vista, vagliare altre possibilità e opportunità, liberarsi dalla valutazione standard e affidarsi a nuovi modelli, spesso unici. Come associazione di pazienti il nostro lavoro parte dalle nostre case, dalle famiglie, ma si amplia e vuole creare un ponte di comunicazione, di scambio e di collaborazione con i professionisti, rendendo le famiglie parte sempre più attiva e consapevole”.

Sebbene siano state e sono condotte diverse ricerche sulla sindrome CHARGE, c'è ancora molto da imparare e la diagnosi precoce resta un problema, come pure le complesse fasi di gestione della malattia che seguono. Inoltre, attualmente non esiste una terapia in grado di curare i piccoli pazienti, che devono essere seguiti da diversi specialisti per far fronte alle molteplici complicanze cliniche che affrontano fin dai primissimi giorni di vita. Il codice di esenzione per la sindrome CHARGE è RN0850.