Parliamo di una patologia che può essere molto aggressiva: la chirurgia rimane l’opzione di prima scelta ma le indagini genetiche saranno preludio di studi su terapie avanzate
Forse pochi sanno che Freddy Mercury, celeberrima icona del rock ed ex leader dei Queen, aveva una figlia “segreta”, e meno ancora conoscono la natura della malattia a causa di cui, pochi giorni fa, la donna è deceduta. Si chiama cordoma ed è un tumore raro, generalmente di basso grado (quindi con un’architettura cellulare poco diversa da quella delle cellule normali) e a crescita lenta ma - a differenza di altri tumori con il medesimo profilo - dotato di un comportamento piuttosto aggressivo. Il cordoma, infatti, rientra nella grande famiglia dei sarcomi, di cui fanno parte alcune neoplasie dei tessuti molli e dell’osso e i GIST (tumori stromali gastrointestinali); si tratta di un insieme vasto e variegato di cui il cordoma rappresenta una piccola parte ma, proprio per la scarsa frequenza tra la popolazione (ha un’incidenza di un caso per milione ogni anno), è essenziale conoscerlo. Non solo per chi potrebbe esserne affetto ma anche da parte dei medici che devono confermarne la presenza sui campioni di tessuto.
EPIDEMIOLOGIA DEI CORDOMI
La prima descrizione di un cordoma risale al 1846 ed è attribuita al noto patologo Rudolf Virchow, ma il termine “cordoma” fu utilizzato solo 50 anni più tardi. Purtroppo, da allora le ricerche non hanno portato a consistenti passi avanti, soprattutto per la rarità di questa neoplasia che, ancora oggi, viene affrontata principalmente mediante resezione chirurgica. I cordomi derivano da residui della notocorda, una struttura allungata che funge da primitivo asse scheletrico dell’embrione e svolge una funzione di supporto e di guida alla differenziazione dei tessuti a partire dai foglietti endodermico, ectodermico e mesodermico. Entro i primi 3 anni di vita la notocorda viene progressivamente sostituita da fibrocartilagine ma alcuni residui permangono occasionalmente alla base del cranio, nel processo odontoideo, tra i dischi intervertebrali e nel coccige. Pertanto, questi tumori si sviluppano lungo l’asse mediano della colonna vertebrale nell’area compresa tra il clivus (alla base del cranio) e l’osso sacro, proprio davanti al midollo spinale.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità si riconoscono 3 tipi di cordoma: convenzionali, dedifferenziati e scarsamente differenziati. In tutti e tre i casi il rischio di recidive e metastasi è elevato. In un articolo del 2022 pubblicato sulla rivista ufficiale della Società di Patologia Americana, due studiosi della Warren Alpert School of Medicine di Provedence spiegavano che in base alla sede di presentazione si distinguono cordomi sacrali (circa il 50% dei casi), cordomi che insorgono alla base del cranio (35%) e altri a carico dei corpi vertebrali della colonna (circa il 15% delle diagnosi). La sopravvivenza complessiva a 5 anni è di circa il 50% e gli individui più colpiti sono di solito maschi tra i 40 e i 60 anni di età.
SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI DEL CORDOMA
I sintomi sono legati all’area d’insorgenza del tumore: i cordomi della base cranica e del clivus si manifestano tipicamente con cefalea e/o problematiche ai nervi cranici. I cordomi cervicali provocano dolori non specifici al collo, alle spalle o alle braccia e, occasionalmente, sono causa di disfagia dovuta all’effetto di compressione della massa; questi tumori possono invadere la regione cranica causando disfunzioni dei nervi cranici inferiori e compressione del midollo spinale e provocando rispettivamente mielopatia o radicolopatia (un disturbo delle radici spinale nervose che è causa di dolore). Anche i cordomi toracici e lombari sono associati all’insorgenza di dolore localizzato non specifico e possono essere causa di fratture, oltre che di radicolopatia o mielopatia. I cordomi sacrali, infine, hanno una presentazione simile a quella dei precedenti, con dolore localizzato e possibile radicolopatia, a cui si aggiungono eventuali disfunzioni della vescica, dell’intestino o del sistema nervoso autonomo qualora il tumore coinvolga il plesso lombosacrale.
La diagnosi differenziale si pone soprattutto nei confronti di condrosarcomi, meningiomi, plasmacitomi e dell’eccordosi fisalifora (una condizione benigna di natura amartomatosa) nonché delle lesioni vertebrali. Non avendo a disposizione marcatori di malattia specificamente associati al cordoma, la valutazione clinica si basa su indagini strumentali, fra cui la radiografia, la tomografia computerizzata e soprattutto la risonanza magnetica per la caratterizzazione della lesione. Indispensabile è la biopsia, che rimane un passaggio ineludibile per arrivare a una diagnosi corretta. Se la risonanza magnetica è la tecnica che meglio delinea l’estensione di un cordoma, la biopsia serve a confermare la diagnosi e deve essere pianificata ed eseguita con estrema cautela da mani esperte poiché il cordoma ha la tendenza a diffondere; perciò il tratto bioptico deve essere incluso nella futura resezione del cordoma in modo tale da ridurre il rischio di recidiva locale. Infatti, nonostante abbiano caratteristiche che li accorpano a tumori benigni, i cordomi presentano un alto tasso di recidiva e una significativa mortalità. Ciò accentua la necessità di rivolgere uno sguardo approfondito alla genetica di questi rari tumori.
EZIOLOGIA DEI CORDOMI
I cordomi hanno un aspetto infiltrativo e lobulato, con lobuli separati da bande fibrose all’interno delle quali si riconosce un’architettura a nido con singole cellule epitelioidi di grandi dimensioni dotate di citoplasma da chiaro a leggermente eosinofilo in una matrice mixoide abbondante (per questo si usa il termine “fisaliforo”). Dal momento che la notocorda regredisce nel corso dello sviluppo embrionale, rimanendo solo come nucleo polposo del corpo vertebrale, si è supposto che siano tali residui a dare origine al tumore, tuttavia non sempre i cordomi insorgono nelle regioni di formazione della notocorda.
Una prima importante questione riguarda dunque l’inquadramento molecolare: in una review recentemente pubblicata sulla rivista International Journal of Molecular Sciences si fa riferimento al gene brachyury sul cromosoma 6 come una delle firme genetiche più tipicamente associate al cordoma: infatti, la regolazione di questo gene è delegata all’espressione di una proteina tipica delle cellule della notocorda. In molti casi è stata rilevata l’espressione di specifiche proteine (citocheratine come CK8, CK18 e CK19) e dell’antigene epiteliale di membrana (EMA).
Tra le mutazioni implicate nella formazione dei cordomi figura la perdita di funzione dei geni CDKN2A e PTEN. Nei cordomi scarsamente differenziati - più aggressivi e dalla prognosi infausta - è stata segnalata anche la mutazione del gene SMARCB1. Nel 16% circa di tutti i cordomi sono state evidenziate mutazioni nella via di segnalazione delle PI3 chinasi (soprattutto nei geni PIK3CA, PIK3R1 e PTEN) e, più in generale, sono state individuate mutazioni nel recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-beta) e nella via di segnalazione del target meccanicistico della rapamicina (mTOR). Sono stati effettuati studi retrospettivi su casistiche allargate di pazienti da cui è stato possibile identificare un pannello di almeno 13 marcatori che, se alterati, indicano una ridotta sopravvivenza globale e ridotta sopravvivenza libera da progressione. Tuttavia non è stato ancora identificato alcun marcatore genetico definitivo.
QUALE TERAPIA POSSIBILE PER I CORDOMI?
Il trattamento d’eccellenza dei cordomi è la resezione completa del tumore con margini puliti, ma si tratta di un intervento più difficile del previsto a causa della posizione del tumore o delle esigenze ricostruttive successive alla resezione. Nel caso in cui la resezione completa non sia tecnicamente fattibile si ricorre alla pratica del “debulking” locale per rimuovere la maggior quantità possibile di tumore, alleviare i sintomi secondari all’effetto massa e fornire un volume target più piccolo per il successivo regime di radioterapia.
La maggior parte dei medici, infatti, raccomanda la radioterapia dopo qualsiasi tipo di resezione del cordoma, a causa dell’alto tasso di recidiva locale: essendo questi tumori relativamente radioresistenti richiedono una radioterapia ad alte dosi ma, vista la loro prossimità alle strutture neuronali, viene utilizzata una metodica conformazionale, che include la radioterapia con fasci di protoni o la radiochirurgia.
La tendenza dei cordomi a crescere lentamente li rende resistenti alla maggior parte degli agenti chemioterapici convenzionali, tuttavia la scoperta di alcune mutazioni associate al tumore ha incentivato l’avvio di studi clinici, soprattutto con farmaci inibitori della tirosin-chinasi (imatinib e sunitinib), farmaci anti-EGFR (erlotinib e lapatinib), inibitori della via di mTOR (sirolimus) e, più di recente, con farmaci inibitori dei checkpoint (nivolumab e ipilimumab), attualmente in fase di valutazione sia in monoterapia che in regimi di combinazione con altri farmaci.
La gestione del cordoma è più efficace se affidata a un team multiprofessionale che includa almeno un chirurgo generale, un ortopedico, un radiologo, un neurologo e un patologo; ma a seconda della localizzazione possono essere coinvolti altri specialisti, come il neurochirurgo, l’urologo, il pediatra o il chirurgo otorinolaringoiatra. I cordomi sono tumori localmente aggressivi con una spiccata tendenza alle recidive perciò affidarsi a personale esperto fa davvero la differenza nel percorso di cura.
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