Al rientro dal 56° meeting annuale dell’Associazione americana di ematologia (ASH), tenutosi a San Francisco dal 6 al 9 dicembre, abbiamo chiesto al Dr. Vittorio Rosti, responsabile del Centro per lo studio e la cura della mielofibrosi del policlinico San Matteo di Pavia, di aiutarci a chiarire alcune tematiche inerenti a questo gruppo di tumori rari, che include trombocitemia essenziale (ET), policitemia vera (PV) e mielofibrosi idiopatica.
Dopo una prima carrellata sulle novità terapeutiche abbiamo sottoposto al Dr. Rosti un quesito piuttosto complesso, riguardante gli interferoni e, in particolare, il farmaco Pegasys.

Sembra infatti che negli USA il farmaco sia utilizzato dalla maggior parte dei pazienti con enorme successo. In Italia invece sono pochi i pazienti ai quali gli interferoni vengono prescritti, si tratta di costi o di efficacia?

L'uso dell'interferone nelle malattie mieloproliferative Ph-negative in Italia non è molto diffuso se confrontato con paesi esteri, anche se nemmeno all'estero si può dire che l'uso dell'interferone sia diffusissimo. Il farmaco, che sappiamo essere in grado in un certo numero di casi di ridurre il carico allelico mutazionale e la fibrosi midollare, è però responsabile dell'insorgenza di effetti collaterali che in non pochi casi hanno costretto alla sospensione della terapia (sindromi depressive, tossicità oculare o tiroidea). E' possibile che l'uso del farmaco a dosaggi bassi riduca questi effetti mantenendo una buona efficacia sulla malattia. Certamente, il costo del farmaco va anche considerato quando si debba decidere se trattare un paziente con interferone invece che con idrossiurea, considerata la grande differenza di costo tra i due farmaci. Sono comunque in corso protocolli sperimentali randomizzati che impiegano interferone peghilato contro idrossiurea in pazienti con PV o ET ad alto rischio che aiuteranno a valutare l'eventuale superiorità dell'uno o dell'altro farmaco.

Dall’ASH sono emerse novità anche per quanto riguarda le mutazioni genetiche e altri fattori prognostici/ diagnostici?

La recente identificazione nel 25% circa dei pazienti con mielofibrosi o trombocitemia di una mutazione a carico del gene della calreticolina, CALR, ha aggiunto un nuovo parametro la cui influenza sulla patogenesi e prognosi della malattia è in corso di valutazione. Dai primi studi su casistiche comunque ampie è emerso comunque in maniera piuttosto evidente il valore prognostico favorevole della presenza di questa mutazione. In altre parole sembra che i pazienti con la mutazione di calreticolina nel DNA delle cellule emopoietiche abbiano un decorso di malattia più favorevole ed una sopravvivenza più lunga rispetto ai pazienti con mutazione di JAK2, MPL o nessuna di queste mutazioni. Ricordo che si tratta di pazienti con mielofibrosi od ET, poiché i pazienti con PV che hanno una mutazione di JAK-2 e, a parte rarissime eccezioni, l'avere una mutazione esclude l'averne un'altra. Oltre che il ruolo delle mutazioni, durante l'ASH è stata ribadita ed ampliata l'importanza delle alterazioni citogenetiche nella prognosi della malattia, per cui è stato proposto dal professor Tefferi uno score prognostico basato solo su di esse. E' difficile dire se questo score avrà in futuro un uso diffuso. Infine, il professor Vannucchi ha presentato uno studio che integra lo score prognostico "classico" basato sulla clinica e sui valori emocromocitometrici con le informazioni prognostiche derivate dalla presenza o assenza delle mutazioni di JAK2, MPL e CALR. I risultati sembrano essere molto promettenti e questo score potrebbe avere in futuro una vasta applicazione.

Cosa pensa della teoria del prof. Hasselbach sulle mieloproliferative PH negative come infiammazioni e sugli studi orientati all’epigenetica?

E' di questi ultimi anni l'interesse per il ruolo delle modificazioni epigenetiche nella patogenesi della malattia e sono addirittura in corso trial che prevedono l'uso di farmaci che interferiscono con l'attività di molecole implicate in tale regolazione. Penso quindi che gli studi orientati in questo senso siano importanti e possano realmente apportare nuove conoscenze sulla patogenesi della malattia. Per quanto riguarda il ruolo giocato dall'infiammazione nella patogenesi della mielofibrosi, credo che gli studi del prof. Hasselbach, così come di altri, debbano trovare ulteriori conferme che ne sanciscano la rilevanza e ne possano prospettare un utilizzo anche applicativo in campo terapeutico
In conclusione, solo dieci anni fa gli oncoematologi avevano a disposizione solo l’idrossiurea o poco altro per affrontare le malattie mieloproliferative croniche. Oggi sono molti i farmaci allo studio e con Jakav i ne abbiamo finalmente uno specifico per la MF. Dieci anni però, se sono pochi per la ricerca, sono molti per i  pazienti, soprattutto se affetti da MF.

Ci sono opportunità concrete  di cura se non di guarigione possono a breve termine  per  questi pazienti che, per quanto rari, sono centinaia di migliaia nel mondo?

Certamente vi è una discrepanza fra i tempi della ricerca e le necessità dei pazienti: tuttavia, come giustamente detto sopra, rispetto a 10 anni fa, la progressione della ricerca ed i risultati ottenuti sono stati tumultuosi. A breve non sembra essere disponibile una nuova terapia, al di là del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, che sia in grado di guarire la mielofibrosi o la PV o la TE. Tuttavia, proprio per lo sviluppo delle nuove terapie osservato negli ultimi anni, non si può escludere che una nuova molecola in grado di influire efficacemente sul decorso della malattia venga sintetizzata in un lasso di tempo anche molto breve. Il problema è però che, per quanto una molecola nuova ed efficace possa essere identificata e sintetizzata nel giro di soli 1-2 anni, essa deve comunque passare attraverso una sperimentazione clinica che necessariamente richiede un certo tempo per essere completata e validata, nell'interesse della salute e della sicurezza dei pazienti stessi. E' quindi necessario considerare sempre un lasso di tempo di alcuni anni fra la scoperta di una nuova molecola e la sua utilizzazione su un ampio numero di pazienti.

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