CTI BioPharma e Baxter International Inc. hanno annunciato di aver ottenuto risultati positivi nello studio PERSIST-1 condotto sul farmaco Pacritinib. Pacritinib è un inibitore orale di prossima generazione delle chinasi JAK2/FLT3, rivolto al trattamento di pazienti affetti da mielofibrosi primaria o secondaria.

La famiglia di enzimi JAK è un elemento centrale nelle vie di trasduzione del segnale, a loro volta fondamentali per la normale crescita e sviluppo delle cellule del sangue nonché per l’espressione di citochine infiammatorie e della risposta immunitaria in generale. Mutazioni in queste chinasi sono direttamente connesse allo sviluppo di una varietà di tumori del sangue tra cui le neoplasie mieloproliferative (MPN), la leucemia e il linfoma.
Pacritinib è, da un lato, in grado di sopprimere il percorso JAK2/STAT3 e, dall’altro, non causa mielosopressione (soppressione dell’attività del midollo osseo) e può offrire un vantaggio rispetto agli altri inibitori JAK perché tratta efficacemente i sintomi  ma al contempo è associato ad una minor incidenza di trombocitopenia ed anemia, indotte dal trattamento, rispetto agli altri inibitori delle JAK attualmente approvati.
Il profilo di Pacritinib suggerisce la sua potenziale utilità terapeutica nel trattamento della Leucemia Mieloide Acuta (LMA), della Sindrome Mielodisplastica (MDS), della Leucemia Mielomonocitica Cronica (LMMC) e della Leucemia Linfatica Cronica (LLC) a causa della sua potente attività inibitoria su  c-FMS, IRAK1, JAK2 e FLT3 (facenti parte delle vie di trasduzione del segnale).

Lo studio clinico di registrazione, randomizzato, controllato, di fase 3 PERSIST-1 ha raggiunto il suo endpoint primario nella popolazione sottoposta a trattamento, facendo registrare un’attività statisticamente significativa a prescindere dalla conta piastrinica iniziale dei pazienti, inclusi i pazienti con conta piastrinica molto bassa all'inizio dello studio, una condizione nota come trombocitopenia grave o minacciosa per la vita.
L’endpoint primario dello studio consisteva nella percentuale di pazienti per i quali si otteneva una riduzione del volume della milza del 35% o più (dal basale alla 24° settimana di trattamento). La riduzione ottenuta è stata misurata grazie all’uso della risonanza magnetica (MRI) e della tomografia computerizzata (CT) e messa a confronto con quella ottenuta applicando la migliore terapia disponibile, specificata dal medico (BAT) ed escludendo il trattamento con altri inibitori della JAK2.

Lo studio PERSIST-1 ha dimostrato che, nei pazienti affetti da Mielofibrosi, il trattamento con Pacritinib ha prodotto un tasso clinicamente e statisticamente significativo di risposta nella riduzione del volume della milza in confronto alla terapia BAT.
È importante sottolineare che i risultati dello studio hanno anche dimostrato una differenza significativa tra i pazienti con conta piastrinica inferiore a 100.000 per microlitro e quelli con meno di 50.000 per microlitro, sottogruppi entrambi stratificati al momento della randomizzazione.
La portata dell’effetto del trattamento è in linea con i risultati di Fase 2 precedentemente riportati ed ha evidenziato che il volume della milza si è ridotto maggiormente tra i pazienti più debilitati (con una conta piastrinica inferiore a 50.000 unità per microlitro).
Dei 50 pazienti che erano costretti a trasfusioni di sangue (RBC) al momento dell’arruolamento, una percentuale clinicamente significativa rispetto alla BAT si è svincolata da tale dipendenza grazie a pacritinib.
Inoltre il 79% dei pazienti che facevano parte del gruppo a cui veniva somministrata la BAT sono passati nel gruppo a cui veniva somministrato pacritinib.
Anche il profilo di sicurezza nello studio PERSIST-1 è risultato in linea con quello delineato nei precedenti studi di Fase 2. Gli effetti collaterali più frequentemente provocati dal trattamento sono stati diarrea, nausea e vomito, ma l’incidenza dei casi con livello di gravità 3 è diminuita rispetto a quanto osservato negli studi di Fase 2 e non sono stati registrati effetti collaterali sull’apparato gastrointestinale di grado 4. Tre pazienti hanno interrotto la terapia e a nove è stato ridotto il dosaggio a causa della diarrea. Da un’analisi preliminare si evince che pochissimi pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di anemia o di trombocitopenia derivante dal trattamento mentre veniva loro somministrato pacritinib.

Queste le parole di Claire Harrison, uno dei ricercatori principali di PERSIST-1: “Sebbene gli inibitori della JAK2 vengano presentati come terapie efficaci contro la Mielofibrosi, sussiste ancora un divario nel trattamento dei pazienti che soffrono di trombocitopenia derivante dalla malattia o provocata dalla terapia stessa. Per questo gruppo di pazienti può essere necessaria una riduzione a livelli meno efficaci del dosaggio del farmaco ad oggi approvato, limitando così la nostra capacità di trattarli. I risultati dello studio randomizzato PERSIST-1 dimostrano che pacritinib potrebbe colmare questo vuoto terapeutico.  E’ incoraggiante vedere che ai pazienti è stato possibile somministrare dosi terapeutiche di pacritinib per un lungo periodo di tempo indipendentemente dalla conta piastrinica o dal numero di globuli rossi di partenza, e che contemporaneamente hanno tratto benefici dalla terapia in termini di riduzione del volume della milza e dei sintomi della malattia, e in termini di miglioramento rispetto alla necessità di trasfusioni.”

“PERSIST-1 è il primo studio randomizzato di Fase 3 che indaga il possibile effetto benefico di un inibitore della JAK2 su un campione di pazienti affetti da Mielofibrosi che riflette la realtà che si trovano ad affrontare gli operatori sanitari nella pratica clinica,” continua James A. Bianco, M.D., Presidente e CEO di CTI BioPharma. “Siamo entusiasti del profilo clinico delineato da questo studio per quanto concerne il rapporto rischio/beneficio soprattutto per quella porzione di pazienti affetti da Mielofibrosi non compresi in studi clinici randomizzati condotti in precedenza su inibitori della JAK2. Siamo grati per il supporto e la dedizione dei ricercatori, del nostro comitato direttivo e, cosa più importante, di tutti i pazienti che hanno preso parte a PERSIST-1. E siamo ansiosi di avvalerci dei progressi conseguiti fino ad oggi.”
“Questi risultati di massima positivi mostrano che questo farmaco può diventare una preziosa, nuova opportunità terapeutica contro questa difficile malattia. Pacritinib rappresenta un importante elemento del portfolio oncologico che Baxter sta costruendo, e non vediamo l’ora di collaborare con CTI BioPharma per condividere questi risultati con i medici e discutere i prossimi passi con gli enti regolatori,” ha dichiarato David Meek, Responsabile della divisione oncologica di Baxter BioScience.

Informazioni su PERSIST, il programma di sviluppo di Fase 3 di Pacritinib

Attualmente Pacritinib è oggetto di due studi clinici di Fase 3 che coinvolgono pazienti affetti da Mielofibrosi, nell’ambito del programma conosciuto con il nome PERSIST. Gli studi clinici di PERSIST sono condotti al fine di richiedere una New Drug Application (NDA) presso la U.S. Food and Drug Administration (FDA). Nel mese di agosto 2014 è stata concessa a pacritinib la procedura abbreviata per il trattamento dei malati di mielofibrosi di rischio medio ed elevato, inclusi i pazienti con trombocitopenia derivante dalla malattia, quelli con trombocitopenia derivante dalle terapie con altri inibitori della JAK2, quelli che non tollerano gli altri inibitori della JAK2 o che non ottengono da essi dei risultati ottimali nel trattamento dei sintomi.
Ulteriori dettagli sono disponibili al sito www.clinicaltrials.gov o www.PERSISTprogram.com.

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