Terapia genica

I nuovi risultati clinici sono stati presentati durante il 13° Congresso della European Pediatric Neurology Society

Milano – I dati aggiornati dello studio Starbeam sono incoraggianti e mostrano buoni risultati nei pazienti affetti da adrenoleucodistrofia cerebrale legata all’X (X-CALD) trattati con Lenti-D™, la terapia genica sperimentale di bluebird bio. Il trattamento si basa su cellule staminali ematopoietiche autologhe modificate, che non presentano gli stessi rischi dei trapianti da donatore e possono aiutare i pazienti a non andare incontro alle gravi problematiche neurodegenerative tipiche della X-CALD. I dati aggiornati, presentati al 13^ Congresso della European Pediatric Neurology Society, mostrano che tutti i ragazzi affetti da X-CALD sottoposti al trattamento, e che non presentavano disabilità funzionali maggiori (MFD) a 24 mesi, hanno continuato a non presentare MFD.

L’adrenoleucodistrofia è una rara patologia metabolica causata da mutazioni nel gene ABCD1, che influiscono sul metabolismo di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA, Very Long Chain Fatty Acids), che si vanno ad accumulare nella corteccia surrenalica e nella sostanza bianca del cervello e del midollo spinale. Il 35-40% dei pazienti affetti da X-ALD sviluppa la X-CALD, la forma più diffusa e con esiti più gravi. Essendo una malattia neurodegenerativa progressiva che comporta la degradazione della mielina (la guaina protettiva delle cellule nervose), i sintomi si manifestano fin dall’infanzia e, se non vengono trattati, portano alla perdita delle funzioni cognitive con un elevato tasso di mortalità. L’unica terapia possibile per la X-CALD è il trapianto di midollo osseo, nei casi in cui ci sia un donatore compatibile e prima che la degenerazione sia troppo grave, altrimenti i risultati non sarebbero favorevoli. La diagnosi precoce è quindi fondamentale, anche se attualmente lo screening neonatale per la X-ALD è stato aggiunto al pannello di screening universale solo in alcuni Stati degli USA ed è in corso un progetto pilota nei Paesi Bassi.

Lo studio di Fase II-III Starbeam ha come obiettivo quello di valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia genica sperimentale in ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da X-CALD. Dei 32 pazienti trattati con Lenti-D™, 15 hanno completato lo studio e sono stati selezionati per uno studio di follow-up a lungo termine, 14 sono attualmente coinvolti nello studio e 3 non ne fanno più parte. Quello che viene preso in considerazione per quanto riguarda l’efficacia sono le disabilità funzionali maggiori (MFD), che nel caso della X-CALD sono: la perdita della capacità di comunicare, la cecità corticale, la necessità di nutrizione parenterale, l’incontinenza totale, la dipendenza dalla sedia a rotelle e la perdita completa dei movimenti volontari. L’88% (15 su 17) dei pazienti, che hanno raggiunto i due anni di follow-up e hanno completato lo studio, non presenta MFD a lungo termine. I 14 pazienti attualmente in studio hanno meno di 24 mesi di follow-up, ma non ci sono evidenze di MFD. Inoltre, sono state misurate le variazioni del punteggio della funzionalità neurologica, di un indicatore dell’infiammazione attiva nel cervello e quelle del punteggio di Loes, cioè una misura delle alterazioni della sostanza bianca fatta tramite risonanza magnetica. Anche in questo caso i dati sono stati incoraggianti. 

Per quanto riguarda la sicurezza, il parametro di riferimento è la percentuale di pazienti che presenta la malattia del trapianto verso l’ospite (Graft versus Host Disease, GvHD) acuta o cronica, che si può verificare dopo i trapianti quando le cellule o l’organo donati vedono l’organismo ricevente come estraneo e lo attaccano. Prima della terapia genica, i pazienti sono stati sottoposti a regime preparatorio standard prima del trapianto con busulfano e ciclofosfamide. Come affermato da Caroline Sevin, M.D. del Dipartimento di Neurologia Pediatrica, dell’Hôpital Bicêtre-Hôpitaux Universitaires Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, in Francia, nonché sperimentatrice nello studio Starbeam, “i dati aggiornati sono incoraggianti in quanto non vi sono segnalazioni di malattia del trapianto contro l’ospite né di fallimento del trapianto post-trattamento con Lenti-D™; inoltre, Lenti-D™ utilizza le cellule del bambino stesso, eliminando la necessità di un donatore, pertanto vengono meno anche le complicanze che potrebbero derivare dall’uso di cellule di un donatore”.

bluebird bio ha in corso anche uno studio osservazionale (Studio ALD-103) finalizzato a valutare gli esiti di sicurezza ed efficacia nei casi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore in bambini e ragazzi da 0 a 17 anni affetti da X-CALD. A febbraio 2019, sono stati 47 i pazienti arruolati in questo studio: l’allotrapianto, sebbene sembrerebbe bloccare la progressione della malattia, può associarsi a gravi rischi per la sicurezza che dipendono da vari fattori, tra cui il tipo di donatore.

L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha conferito alla terapia genica Lenti-D™ la designazione PRIME per il trattamento della X-CALD nel luglio 2018 e, precedentemente, la denominazione di farmaco orfano.

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