Dott. Francesco Cirillo (Napoli): “La terapia con acido colico è efficace nella maggior parte dei casi, ma resta cruciale una diagnosi precoce”
Nascosti in un ciclo biochimico silenzioso, gli acidi biliari rappresentano un tassello essenziale del metabolismo umano. Frutto di una complessa trasformazione del colesterolo, questi composti non sono solo semplici facilitatori della digestione: orchestrano il flusso biliare e garantiscono l’assorbimento dei grassi e delle sostanze liposolubili, diventando i silenziosi custodi dell’omeostasi intestinale. “Gli acidi biliari sono fondamentali per la nostra fisiologia, ma la loro sintesi è un processo tanto complesso quanto delicato”, spiega il dottor Francesco Cirillo, pediatra epatologo e dirigente medico presso l’Unità Operativa Complessa (UOC) di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica dell’Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale (AORN) Santobono-Pausilipon di Napoli. “Un difetto in uno solo degli enzimi coinvolti può interrompere la catena di sintesi e innescare un accumulo di metaboliti intermedi tossici, con conseguenze potenzialmente gravi”. È in questo contesto che si collocano i cosiddetti difetti della sintesi degli acidi biliari (BASD): malattie genetiche rare, probabilmente sottodiagnosticate, che possono compromettere la salute fin dall’infanzia.
QUANDO L’ORGANISMO NON RIESCE A PRODURRE GLI ACIDI BILIARI
I difetti della sintesi degli acidi biliari (BASD) costituiscono un gruppo di disordini genetici, a trasmissione autosomica recessiva, contraddistinti da una ridotta o assente funzionalità degli enzimi coinvolti nella trasformazione del colesterolo in acidi biliari primari (acido colico e acido chenodesossicolico). Questo deficit enzimatico interrompe in parte la catena di produzione degli acidi biliari, determinando non solo la loro carenza ma anche l’accumulo di relativi metaboliti intermedi tossici.
“Tale meccanismo patologico – sottolinea il dottor Cirillo – è alla base delle manifestazioni cliniche più gravi di questo gruppo malattie, che possono riguardare non solo il fegato ma anche altri tessuti, come accade, ad esempio, nella xantomatosi cerebrotendinea, forma di BASD in cui il coinvolgimento del sistema nervoso determina sintomi neurologi importanti”.
I due difetti della sintesi degli acidi biliari di maggior interesse clinico in ambito epatologico sono il BASD di tipo 1 e il BASD di tipo 2, rispettivamente determinati dal deficit degli enzimi 3-beta-idrossi-delta-5-C27-steroide ossido reduttasi e delta-4-3-ossido reduttasi. “Entrambi i sottotipi riguardano la fase di modifica della struttura anulare del colesterolo e si manifestano soprattutto con epatopatia colestatica. Sono sicuramente i due difetti che un epatologo pediatra ha più probabilità di incontrare, sebbene siano comunque condizioni rarissime, con una prevalenza stimata di 1-2 casi per milione di persone”.
I SINTOMI
Le manifestazioni cliniche dei difetti della sintesi degli acidi biliari sono molto eterogenee e possono comprendere tre quadri principali, spesso tra loro sovrapposti: malattia epatica colestatica, malassorbimento dei grassi e disturbi neurologici.
In genere, i BASD di tipo 1 e 2 si presentano con una malattia epatica cronica caratterizzata da colestasi (riduzione o arresto del flusso della bile dal fegato all’intestino), steatorrea (eccesso di grassi nelle feci), iperbilirubinemia diretta e incremento delle transaminasi. “In questi piccoli pazienti con colestasi, il riscontro di livelli normali di gamma-glutamil transferasi (GGT, un importante marcatore biochimico della salute epatobiliare) rappresenta un elemento caratteristico e distintivo rispetto alle malattie colestatiche più comuni”, specifica l’epatologo.
Nei BASD, il malassorbimento dei grassi e di vitamine liposolubili è conseguenza diretta della mancanza di un pool adeguato di acidi biliari, mentre la presenza di deterioramento neurologico progressivo è determinata dall’accumulo di metaboliti tossici all’interno del sistema nervoso centrale.
“Inoltre, non bisogna dimenticare che queste patologie, pur essendo genetiche e quindi presenti fin dalla nascita, possono manifestarsi in epoche diverse: nell’infanzia, nell’adolescenza e persino in età adulta”, precisa il dott. Cirillo “In questi casi, generalmente, è l’entità dell’attività enzimatica residua che rallenta la comparsa dei sintomi”.
LA DIAGNOSI
La diagnosi dei difetti della sintesi degli acidi biliari richiede un percorso preciso: si parte da un sospetto clinico, specialmente in presenza di colestasi con valori di GGT nella norma, che poi si conferma con analisi delle urine mediante spettrometria di massa. “Questa metodica – spiega il dott. Cirillo – rivela l’eccessiva presenza di metaboliti atipici che si accumulano proprio a causa dell’interruzione della catena di sintesi degli acidi biliari. Una volta ottenuta questa evidenza biochimica, si procede con l’analisi genetica per identificare la mutazione responsabile del difetto enzimatico”.
Considerata la complessità di questo iter diagnostico, i professionisti del settore possono trovare informazioni aggiornate ed appositi algoritmi utili per l’individuazione dei BASD in un sito web dedicato alle malattie colestatiche rare, pensato proprio per supportare la diagnosi di queste patologie.
Attualmente non esiste uno screening neonatale di popolazione per i BASD, anche a causa dell’assenza di biomarcatori di malattia che siano analizzabili con metodiche semplici e strumentazioni diffuse nelle maggior parte delle strutture ospedaliere. Tuttavia, per le famiglie a rischio - ad esempio per i fratelli di un bambino affetto - è possibile effettuare una diagnosi genetica prenatale mediante villocentesi o, alla nascita, un’analisi precoce delle urine.
LA TERAPIA
Il trattamento dei BASD si basa principalmente sulla somministrazione di acido colico, uno degli acidi biliari primari fisiologici. “La terapia – chiarisce il dott. Cirillo – ha un duplice effetto: da un lato ripristina il corretto pool degli acidi biliari, migliorando la funzione digestiva e il flusso biliare; dall’altro, grazie al meccanismo di feedback negativo, blocca la sintesi endogena difettosa di acidi biliari e quindi l’accumulo dei relativi metaboliti intermedi tossici”.
La terapia con acido colico è generalmente ben tollerata e si è dimostrata sicura ed efficace anche nel lungo termine, arrestando la progressione del danno epatico. “I pazienti in trattamento – sottolinea il dott. Cirillo – possono condurre una vita paragonabile a quella della popolazione sana, a dimostrazione di quanto la tempestività nella diagnosi e un approccio terapeutico mirato possano davvero cambiare il destino di queste malattie”.
Nei casi in cui il trattamento con acidi biliari non risulti efficace – tipicamente a causa di una diagnosi molto tardiva o della presenza di forme non responsive alla terapia – il trapianto di fegato rappresenta l’unica alternativa attualmente disponibile: la speranza è che in futuro, grazie alla ricerca scientifica, si possa giungere allo sviluppo di opzioni terapeutiche efficaci anche per questi pazienti.
Seguici sui Social