Malattia di Pompe: news su terapie, sperimentazioni e qualità della vita

Un recente studio evidenzia le divergenze tra le stime epidemiologiche sulla patologia a livello globale: tra le cause anche metodologie di screening neonatale non uniformi

In Giappone si stima un caso ogni 297.387 nati, a Taiwan la prevalenza scende a uno su 62.186, ma se si considera la forma a esordio tardivo la cifra sorprende ancora di più: uno ogni 17.133 in Pennsylvania. Numeri che sembrano raccontare storie diverse, ma che in realtà parlano della stessa cosa, ossia della malattia di Pompe, una rara glicogenosi causata dal deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). Le discrepanze sulla diffusione di questa malattia riflettono non solo le inevitabili variazioni legate a etnia e geografia, ma anche metodologie di indagine non uniformi e limiti intrinseci alla raccolta dei dati.

Per fare chiarezza, una revisione sistematica della letteratura, recentemente pubblicata sulla rivista Orphanet Journal of Rare Diseases, ha raccolto e analizzato le stime epidemiologiche sulla patologia disponibili a livello globale, mettendo in evidenza le differenze tra i vari studi, individuando le possibili cause che ne sono alla base e suggerendo alcune strategie per migliorare la qualità e l’omogeneità dei dati.

LA MALATTIA DI POMPE

La malattia di Pompe, nota anche come glicogenosi di tipo II, appartiene al gruppo delle patologie da accumulo lisosomiale. Alla base vi è il deficit dell’enzima GAA, normalmente deputato alla degradazione del glicogeno, la principale riserva energetica del nostro organismo. Quando questo enzima è assente o funziona solo in parte, a causa di mutazioni nel gene GAA, il glicogeno non viene smaltito correttamente e si accumula all’interno dei lisosomi cellulari, con conseguenze gravi e progressive a carico di cuore, muscoli e apparato respiratorio.

La malattia di Pompe è una patologia complessa, che può presentarsi con quadri clinici anche molto diversi. La forma a esordio precoce (Infantile-Onset Pompe Disease, IOPD) è quella più severa: si manifesta già nei primi mesi di vita con sintomi gravi come cardiomiopatia ipertrofica, macroglossia (ingrossamento della lingua), epatomegalia, difficoltà respiratorie e marcata ipotonia, con il caratteristico aspetto ‘a bambola di pezza’ (floppy baby). Senza un intervento tempestivo, l’evoluzione può risultare fatale già entro il primo anno di vita. Diverso il quadro della forma a esordio tardivo (Late-Onset Pompe Disease, LOPD), meno aggressiva ma non per questo meno insidiosa. L’esordio è spesso subdolo, con sintomi sfumati e facilmente sovrapponibili a quelli di altre patologie più comuni: affaticamento, debolezza muscolare, affanno e dispnea notturna. Segnali che, se inizialmente possono sembrare banali, nel tempo si aggravano, fino a compromettere in modo significativo la capacità respiratoria e motoria. Per questo, riconoscere la malattia diventa una vera corsa contro il tempo: solo una diagnosi precoce consente di avviare tempestivamente la terapia enzimatica sostitutiva e prevenire danni irreversibili.

La possibilità di un intervento terapeutico precoce ha aperto la strada allo screening neonatale, che in alcuni Paesi – come Taiwan e diversi Stati degli USA – è già stato introdotto a livello nazionale per la malattia di Pompe. Oltre a migliorare la prognosi dei piccoli pazienti, questo programma di diagnosi neonatale ha permesso di raccogliere dati più accurati sulla diffusione della patologia, mettendo in evidenza quanto le stime di incidenza e prevalenza possano variare a seconda delle popolazioni studiate e del metodo di indagine.

LO STUDIO EPIDEMIOLOGICO SULLA PATOLOGIA

Lo scenario che attualmente emerge in merito all’epidemiologia della malattia di Pompe - sia dai dati estrapolati dagli screening neonatali che dagli studi di coorte, dai registri clinici e dai modelli di stima basati sulla frequenza delle mutazioni nel gene GAA - è tutt’altro che lineare. Per fare ordine, i ricercatori hanno condotto una revisione sistematica della letteratura scientifica sulla patologia pubblicata tra il 2018 e il 2023, selezionando gli studi con dati quantitativi solidi e definizioni cliniche precise delle due forme IOPD e LOPD. Su oltre 1.200 abstract iniziali, appena 11 articoli hanno soddisfatto i criteri di inclusione, fornendo un campione ristretto ma significativo su cui basare l’analisi comparativa.

La revisione evidenzia innanzitutto un problema di fondo: non esistono linee guida standardizzate per la diagnosi della malattia e spesso vengono utilizzati test diversi per misurare il livello di attività residua dell’enzima GAA, come i test linfocitari, le tecniche di microfluidica digitale o le analisi compiute tramite spettrometria di massa tandem. Per questo motivo, e per le differenze intrinseche a ciascun laboratorio, i valori enzimatici di soglia utilizzati per la diagnosi non sono uniformi. In alcuni programmi di screening, ad esempio, viene considerato patologico un livello di attività della GAA inferiore al 3% della media nei linfociti, mentre altri fanno riferimento a valori diversi, come ad esempio 2,10 micromoli/L/h nelle macchie di sangue essiccato (DBS), il 10% dell’attività media dell’enzima su DBS, il 18% della mediana giornaliera su DBS. Differenze apparentemente minime che, tuttavia, possono modificare in modo sostanziale il numero di casi rilevati, influenzando il passaggio dei neonati sottoposti a screening ad ulteriori test di livello superiore, indispensabili per confermare la diagnosi di malattia di Pompe. Quando non intercettati durante il primo ciclo di test enzimatici, infatti, questi pazienti rimangono senza una diagnosi per anni, finché la comparsa di sintomi sempre più invalidanti non induce a prendere nuovamente in considerazione l’ipotesi della presenza della patologia. A quel punto, però, il ritardo nell’inizio della terapia potrebbe concedere alla malattia il tempo di arrecare danni irreversibili. D’altra parte, valori soglia più elevati senza conferma genetica aumentano la probabilità che vengano intercettati individui sani, portatori di alleli di pseudodeficienza - frequenti nelle popolazioni asiatiche - che determinano solo una riduzione minima e non patologica dell’attività dell’enzima GAA, falsando così le stime epidemiologiche.

Un altro fattore rilevante che emerge dai risultati della revisione è la variabilità etnica e geografica. Mentre in Asia, soprattutto a Taiwan, la presenza di alleli di pseudodeficienza complica l’interpretazione dei risultati dei test diagnostici, nelle popolazioni di origine africana la prevalenza della malattia di Pompe risulta effettivamente più elevata. Nella comunità Maroon della Guiana francese, ad esempio, è stata registrata un’incidenza annuale di IOPD pari a 1/4.258, mentre a Washington DC, in una popolazione composta per il 90% da afroamericani, è riportata una prevalenza di 1/2.628 casi confermati di LOPD. I ricercatori, inoltre, sottolineano che nei piccoli campioni di popolazione si può osservare il cosiddetto “effetto del fondatore”, cioè la maggior diffusione di una mutazione genetica all’interno di una popolazione discendente da pochi antenati comuni, con la conseguenza di creare cluster familiari o regionali di una patologia che falsano i dati globali sulla sua diffusione. Per quanto riguarda l’Italia, uno studio pubblicato nel 2022 rivela un’incidenza annuale della malattia di Pompe nel Nord-Est del Paese pari a 1/18.795 (1/68.914 per la IOPD e 1/25.843 per la LOPD).
 
Oltre alle differenze geografiche, la revisione ha evidenziato anche delle disomogeneità di tipo temporale nelle stime di prevalenza. Questo dato, più che come un reale aumento dei casi di malattia di Pompe, va interpretato alla luce del miglioramento delle tecniche diagnostiche, dell’aumento della consapevolezza clinica della patologia e dell’introduzione, in alcuni Paesi, dello screening neonatale, capace di intercettare sia le forme a esordio infantile che quelle a esordio tardivo.

Le differenze tra i due fenotipi IOPD e LOPD riflettono la natura eterogenea della patologia e giustificano il calcolo separato delle prevalenze. L’attuale classificazione della malattia di Pompe in queste due forme si basa sull’età di esordio: se i primi sintomi compaiono entro il primo anno di età si parla di insorgenza infantile; viceversa, se la malattia si manifesta dopo il primo anno o nei primi mesi di vita, ma senza cardiomiopatia, si parla di esordio tardivo. Tuttavia, questa classificazione binaria è imperfetta, perché molti pazienti si collocano su un continuum tra le due forme. Per questo, sono necessari ulteriori studi basati sul follow-up dei pazienti diagnosticati alla nascita per differenziare meglio IOPD e LOPD e chiarire le correlazioni genotipo-fenotipo. Fare luce su questi aspetti permetterebbe stime epidemiologiche più accurate.

In sintesi, la revisione della letteratura scientifica conferma che la malattia di Pompe è una condizione rara ma non così eccezionale come potrebbe sembrare dalle stime più conservative pubblicate in passato: più si affina la capacità di diagnosi più il numero dei pazienti identificati cresce, restituendo un quadro sempre più realistico della diffusione della patologia. I dati epidemiologici, sottolineano i ricercatori, non hanno un valore puramente accademico. Conoscere la reale frequenza della malattia di Pompe è essenziale per programmare le risorse sanitarie e organizzare le reti di presa in carico dei pazienti, garantendo loro l’accesso tempestivo alle terapie disponibili e ad un'assistenza adeguata.