Il profilo di sicurezza e i dati preliminari di efficacia inducono a pensare che zorevunersen possa modificare il decorso di una malattia che è altamente refrattaria alle terapie oggi disponibili
In un futuro non troppo lontano il percorso di cura della sindrome di Dravet potrebbe subire una svolta grazie all’arrivo di una terapia sicura ed efficace che le famiglie dei pazienti attendono da molti anni. Sull’ultimo numero della prestigiosa rivista scientifica The New England Journal of Medicine è stato pubblicato un articolo che riassume i risultati di due trial clinici di Fase I/IIa e che dimostra, per la prima volta, il potenziale terapeutico di zorevunersen sul decorso della malattia. Sviluppato da Stoke Therapeutics e commercializzato in partnership con Biogen, zorevunersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) pensato per agire sulla causa alla base della sindrome, aumentando la produzione della proteina NaV1.1 nelle cellule cerebrali.
Parte del vasto gruppo delle encefalopatie epilettiche e dello sviluppo, la sindrome di Dravet è stata descritta per la prima volta nel 1978 da Charles Dravet come una patologia cronica, difficile da trattare e capace di attraversare l’infanzia (esordisce nei primi anni di vita del bambino) e l’adolescenza, continuando a manifestarsi nell’età adulta. È caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti e da significativi deficit cognitivi e comportamentali: comunemente, negli individui affetti si possono osservare disabilità intellettive, ritardo dello sviluppo, difficoltà di movimento ed equilibrio, disturbi del linguaggio e della parola, difetti della crescita, anomalie del sonno, disturbi del sistema nervoso autonomo e alterazioni dell'umore.
Nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia è dovuta a mutazioni nel gene SCN1A, che codifica per la proteina NaV1.1, la subunità alfa-1 di un canale di trasporto del calcio voltaggio-dipendente attraverso cui lo ione calcio entra nelle cellule. Nello specifico, i pazienti Dravet presentano una mutazione patogena in una copia del gene SCN1A, che comporta una carenza di NaV1.1 nelle cellule neuronali del cervello, e una seconda copia sana (wild‑type) dello stesso gene, che però non è abbastanza espressa e non è quindi in grado di compensare la mancanza della proteina. Questo difetto genetico è alla base delle manifestazioni cliniche della sindrome di Dravet, tra le quali crisi epilettiche che, in circa il 57% dei pazienti, faticano ad essere controllate con i farmaci attualmente disponibili.
“La sindrome di Dravet colpisce le famiglie senza preavviso, proprio come è successo alla nostra più di 25 anni fa, quando mio figlio ha iniziato ad avere crisi epilettiche”, ricorda Mary Anne Meskis, amministratrice delegata della Dravet Syndrome Foundation. “Sebbene la consapevolezza della patologia, le modalità di diagnosi e l'assistenza medica abbiano fatto passi da gigante nel corso degli anni, la realtà di questa malattia rimane grave e sconvolgente, sia per i pazienti che per le loro famiglie. Un trattamento in grado di aiutare qualcuno come mio figlio a vestirsi da solo o comunicare meglio con i genitori cambierebbe profondamente l’andamento e la qualità della nostra vita quotidiana”.
Gli studi clinici di Fase I/IIa su zorevunersen, i cui risultati sono stati riassunti sul New England Journal of Medicine, hanno valutato l’impiego del farmaco per il trattamento della sindrome di Dravet. Zorevunersen è progettato per legarsi a un precursore dell’mRNA sintetizzato a partire dalla copia non mutata del gene SCN1A e incrementare la produzione di una versione funzionale di NaV1.1 nelle cellule cerebrali. Questo meccanismo d’azione mira a ridurre la frequenza delle crisi epilettiche, migliorando lo sviluppo neurologico, le funzioni cognitive e il comportamento dei pazienti. Nei trial di FaseI/IIa, i ricercatori hanno valutato gli effetti di varie dosi di zorevunersen in pazienti, di età compresa tra 2 e 18 anni (N=81), con sindrome di Dravet altamente refrattaria alle terapie. L’obiettivo primario dei due studi era di valutare il profilo di sicurezza, la farmacocinetica plasmatica e l’esposizione nel liquido cerebrospinale del farmaco. In seconda battuta è stata accertata la variazione percentuale, rispetto al basale, nella frequenza delle crisi epilettiche motorie maggiori, nonché lo stato clinico complessivo e la qualità della vita dei pazienti. Terminati i trial di Fase I/IIa, i pazienti idonei hanno continuato il trattamento con zorevunersen in due successivi studi di estensione a lungo termine, attualmente ancora in corso.
Nelle sperimentazioni, il farmaco è stato ben tollerato, mostrando un robusto profilo di sicurezza: l’evento avverso più comune correlato al trattamento è stato l’aumento delle proteine nel liquido cerebrospinale (CSF), con un’incidenza più elevata osservata negli studi di estensione (44%). Non sono state osservate manifestazioni cliniche correlate a questo evento avverso, sebbene un paziente abbia dovuto interrompere il trattamento proprio a causa dei livelli elevati di proteine nel CSF. Tutti gli eventi avversi gravi sono stati valutati come non correlati a zorevunersen tranne in un paziente, che ha manifestato sospette reazioni gravi al farmaco.
Dal punto di vista dell’efficacia, zorevunersen si è dimostrato in grado di indurre significative riduzioni delle crisi epilettiche, riduzioni che sono state mantenute nei tre anni di trattamento degli studi di estensione.
“Questi dati segnano una potenziale svolta nella terapia della sindrome di Dravet”, afferma la prof.ssa Helen Cross, titolare della cattedra “The Prince of Wales” di Epilessia infantile e Direttrice del Great Ormond Street Institute of Child Health dello University College di Londra. “Sebbene la riduzione delle crisi epilettiche rimanga fondamentale, i miglioramenti a livello cognitivo, comportamentale e di qualità della vita osservati in questi studi suggeriscono che con zorevunersen potremmo essere in grado di modificare il decorso della malattia e, di conseguenza, la vita dei pazienti e delle loro famiglie”.
“La scoperta dell’origine genetica della sindrome di Dravet, 25 anni fa, ha cambiato il modo in cui i ricercatori concepivano la malattia e il suo trattamento”, chiarisce Barry Ticho, Chief Medical Officer di Stoke Therapeutics. “Agendo sulla causa genetica della patologia, zorevunersen ha il potenziale per diventare il primo farmaco modificante il decorso della sindrome di Dravet. Ora attendiamo con interesse i risultati del nostro studio di Fase III EMPEROR”.
EMPEROR punta a valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di zorevunersen in pazienti, di età compresa tra i 2 e i 18 anni, affetti dalla sindrome di Dravet con una variante patologica del gene SCN1A non associata a un guadagno di funzione. Stoke prevede di completare l’arruolamento di circa 150 pazienti negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Giappone nel secondo trimestre del 2026, con una prima analisi dei dati che è attesa per la metà del 2027 e che servirà a supportare la presentazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di zorevunersen alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
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