Una rara patologia genetica legata al cromosoma X compromette lo sviluppo neurologico fin dai primi mesi di vita. Di recente l’FDA approva una terapia che apre nuove prospettive di cura
La malattia di Menkes, nota anche come sindrome di Menkes, è una patologia genetica rara causata da mutazioni del gene ATP7A, localizzato sul cromosoma X, che codifica una proteina indispensabile per il trasporto del rame all’interno delle cellule. È proprio la localizzazione sul cromosoma X a spiegare perché la malattia colpisca quasi esclusivamente i maschi. Il problema di fondo è un’alterazione nella distribuzione del rame nell’organismo, un oligoelemento essenziale per funzioni vitali come lo sviluppo del sistema nervoso, la formazione del tessuto connettivo e i processi del metabolismo energetico.
Nel tempo sono state identificate circa 300 mutazioni patogenetiche del gene ATP7A (Xq21.1). Nonostante questo, non esiste una relazione diretta e prevedibile tra il tipo di mutazione e la gravità della malattia. Quadri clinici molto diversi, infatti, possono dipendere da alterazioni genetiche simili.
Quando il rame non arriva ai tessuti che ne hanno bisogno, le conseguenze sono molto serie. Nei bambini la malattia si manifesta con una progressiva neurodegenerazione, ipotonia, crisi epilettiche, ritardo dello sviluppo psicomotorio e un coinvolgimento di più organi e apparati. Nella forma classica, che rappresenta circa il 90% dei casi, i primi sintomi compaiono già nei primi mesi di vita e, storicamente, l’aspettativa di sopravvivenza è stata molto bassa.
Dal punto di vista epidemiologico, in Europa la prevalenza alla nascita è stimata intorno a un caso ogni 300 mila nati, mentre in Giappone si scende a uno ogni 360mila. In Australia, invece, la malattia è più frequente, con una stima compresa tra uno ogni 50mila e 100mila nati. Tale differenza è probabilmente legata all’“effetto fondatore”, un fenomeno genetico che si verifica quando una popolazione discende da un numero limitato di individui portatori di una determinata mutazione, che nel tempo diventa più comune per puro caso.
QUADRO CLINICO DELLA SINDROME DI MENKES
L’esordio è molto precoce, spesso già nel periodo neonatale. La maggior parte dei bambini nasce a termine e con parametri di crescita nella norma, ma fin dai primi giorni possono comparire segnali d’allarme come ittero prolungato, difficoltà di alimentazione, ipotermia e ipoglicemia. In alcuni casi si osservano anche cefaloematomi o fratture congenite, oltre a ernie ombelicali o inguinali e alterazioni della gabbia toracica.
Uno dei segni più caratteristici compare dopo poche settimane di vita: i capelli diventano radi, opachi, fragili e chiari, con un aspetto spesso descritto come “a lana d’acciaio”. Con il passare del tempo emergono il ritardo di crescita, i disturbi gastrointestinali, la pallidezza cutanea e alcune peculiarità del volto, come fronte o occipite prominenti, micrognazia e guance piene. Sul piano neurologico, l’ipotonia iniziale tende a evolvere in spasticità, debolezza degli arti e crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi il decorso è severo, anche se esistono forme più lievi, come la sindrome del corno occipitale, caratterizzata soprattutto da alterazioni ossee e diverticoli della vescica.
COME SI ARRIVA ALLA DIAGNOSI DELLA MALATTIA DI MENKES
Il sospetto diagnostico nasce dall’osservazione del quadro clinico complessivo, in particolare dall’associazione tra anomalie dei capelli, ipotonia e ritardo dello sviluppo neuromotorio. A supporto si riscontrano bassi livelli sierici di rame e ceruloplasmina, anche se nel periodo neonatale questi parametri sono interpretati con cautela, perché fisiologicamente bassi anche nei bambini sani. In questa fase può essere utile l’analisi delle catecolamine plasmatiche, che evidenzia un deficit della dopamina beta-idrossilasi.
Altri accertamenti, pur non specifici, aiutano a definire il quadro, come l’osservazione dei capelli al microscopio, le radiografie (che possono mostrare osteoporosi diffusa e alterazioni delle ossa lunghe) e l’arteriografia, spesso indicativa di una marcata tortuosità delle arterie, in particolare di quelle intracraniche. La conferma definitiva arriva però con le analisi genetiche.
PRESA IN CARICO E TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI MENKES
Il trattamento è stato a lungo prevalentemente di supporto e sintomatico. La somministrazione precoce di rame-istidina per via parenterale può però rallentare la progressione della malattia e migliorare alcuni sintomi, fornendo rame direttamente ai tessuti e agli enzimi che ne dipendono. L’integrazione per via orale, invece, non è efficace, perché il rame resta bloccato a livello intestinale e non è assorbito.
Un passo importante è arrivato recentemente. La Food and Drug Administration ha approvato Zycubo, un farmaco sviluppato da Sentynl Therapeutics, per il trattamento della malattia di Menkes nei pazienti pediatrici. È la prima terapia autorizzata negli Stati Uniti per questa rara patologia genetica e rappresenta una svolta attesa da tempo da famiglie e clinici. Si tratta di una terapia di sostituzione del rame, somministrata tramite iniezione sottocutanea, progettata per aggirare il difetto genetico alla base della malattia e consentire una distribuzione più efficace del rame nell’organismo.
Al momento non risultano autorizzazioni analoghe da parte di altre grandi agenzie regolatorie internazionali. In Europa, però, un composto diverso, l’elesclomol-copper, ha ottenuto la designazione di farmaco orfano, uno strumento che facilita l’accesso al supporto regolatorio e a specifici incentivi per lo sviluppo clinico.
Fonti:FDA e Orphanet.
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