Uno studio italiano fa chiarezza sui meccanismi biologici alla base della perdita di massa e forza muscolare, sia correlata all’età che dovuta ad alcune malattie rare
A lezione di scienze l’insegnante spiega le componenti della cellula: il nucleo contiene l’informazione genetica, la membrana plasmatica svolge primariamente un ruolo protettivo e i mitocondri fungono da riserva energetica. Ma tra gli organelli che si tende a non ricordare ci sono i perossisomi, dotati di caratteristiche ibride in quanto non posseggono un loro genoma (come il nucleo) e devono importare le proteine di cui hanno bisogno dal citosol. I perossisomi sono ricolmi di enzimi ossidativi che servono a rimuovere atomi di idrogeno da diversi substrati: perciò, essi sono coinvolti nelle reazioni ossidative e nella demolizione degli acidi grassi. Inoltre, secondo una ricerca italiana, pubblicata di recente sulla rivista Nature Communications i perossisomi potrebbero giocare un ruolo di spicco anche nei processi di invecchiamento del muscolo, specialmente quelli collegati alla sarcopenia.
Nella specie umana il muscolo scheletrico costituisce sino al 45% della massa corporea ed è pertanto un tessuto fondamentale per il mantenimento dell’equilibrio metabolico dell’organismo. Infatti, non rappresenta solamente un efficiente sistema di supporto e movimento, ma regola anche il bilanciamento degli zuccheri e dei lipidi ed è una grossa riserva di proteine. Perciò, la perdita della componente muscolare - tipica di condizioni croniche fra cui il cancro, il diabete o l’obesità - è particolarmente pericolosa, dal momento che conduce a una progressiva debolezza in grado di compromettere la funzionalità di altri sistemi importanti. Senza parlare delle alterazioni metaboliche, che finiscono per avere un impatto pesante sulla qualità di vita. Questo è ciò che si osserva anche in alcuni disturbi perossisomiali, fra cui la sindrome di Zellweger, da diverso tempo oggetto della ricerca di un gruppo di studiosi dell’Università di Padova coordinati da Vanina Romanello, professoressa di Patologia Generale del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Ateneo e ricercatrice del Veneto Institute of Molecular Medicine (VIMM).
“Il mio lavoro è incentrato sulle vie di segnalazione che controllano il mantenimento della massa muscolare”, spiega Romanello. “L’invecchiamento, infatti, causa una notevole perdita di massa muscolare, in una condizione detta sarcopenia”. La sarcopenia può iniziare presto, già intorno alla terza-quarta decade di vita, per procedere lentamente fino ai 70 anni, momento in cui comincia ad accelerare. “Negli ultimi anni mi sono focalizzata sull’alterazione dei mitocondri, studiando le disfunzioni che li riguardano e il ruolo che svolgono nell’attivazione delle vie di segnalazione per avviare un programma con cui indurre atrofia nel muscolo. In questo senso, l’attenzione è stata rivolta ai perossisomi, organelli che lavorano a stretto contatto con i mitocondri, partecipando al metabolismo dei lipidi e concorrendo alla detossificazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). Due aspetti strettamente correlati con la massa muscolare”.
Su questa premessa, i ricercatori patavini, sotto la guida della prof.ssa Romanello, hanno generato un modello murino muscolo-specifico per indagare il ruolo dei perossisomi nel muscolo scheletrico, concentrandosi, in particolare, sulla proteina Pex5, importante per il mantenimento della biogenesi di questi organelli. “In mancanza di Pex5, i perossisomi formatisi nella cellula presentano alterazioni e non funzionano correttamente”, precisa Romanello. “Le alterazioni di Pex5 sono presenti in diversi pazienti affetti da disordini della biogenesi dei perossisomi, come la sindrome di Zellweger. L’ipotesi da noi formulata è che la disfunzione dei perossisomi nel muscolo scheletrico provochi delle alterazioni metaboliche a livello sistemico che contribuiscono allo sviluppo della malattia”. Dal momento che i perossisomi sono ubiquitari (cioè diffusi in tutto l’organismo) e sono sede di svariate reazioni metaboliche, è essenziale che funzionino a dovere: questa condizione è legata alla presenza di proteine, dette perossine, sintetizzate a partire dai geni del gruppo Pex.
“Mutazioni riscontrate in almeno 14 geni Pex sono responsabili dell’insorgenza di patologie perossisomiali, come la già citata sindrome di Zellweger, la malattia di Refsum, la condrodisplasia rizomelica puntata o l’adrenoleucodistrofia neonatale”, continua la ricercatrice padovana. “Queste malattie tendono generalmente a manifestarsi con elevati livelli di acidi grassi a catena molto lunga (VLFCA) e con l’accumulo di acidi grassi a catena ramificata o di intermedi degli acidi biliari, oppure con la diminuzione della sintesi di acido docosaesaenoico (DHA) e dei plasmalogeni, alterando le membrane cellulari”.
Attraverso il loro modello murino, gli studiosi dell’Università di Padova sono stati in grado di osservare gli effetti del cattivo funzionamento dei perossisomi sul muscolo scheletrico e, in special modo, si sono soffermati sul rapporto tra i perossisomi e i mitocondri. “Quando i perossisomi smettono di interagire con i mitocondri si attivano vie di segnalazione che inducono atrofia muscolare”, puntualizza Romanello. “Nel nostro modello abbiamo potuto osservare gli esemplari di topo con mutazione del gene Pex5 a diversi intervalli di tempo: a 3 mesi (corrispondenti a circa 25 anni nell’uomo), a 9 mesi (circa 40 anni nell’uomo) e a 18 mesi (circa 60 anni nell’uomo). Negli esemplari di 18 mesi la sarcopenia era particolarmente accelerata ed erano evidenti la miopatia e la debolezza del muscolo”. Da precedenti ricerche era già emerso che le delezioni di Pex5 erano accompagnate da aberrazioni della struttura dei mitocondri, da difetti nei complessi della catena respiratoria e aumento dello stress ossidativo. Infine, le disfunzioni perossisomiali sono correlate a tratti dell’invecchiamento, come l’insorgenza di diabete o altre patologie croniche, fra cui il cancro e disordini neurodegenerativi. In tutte queste condizioni è presente l’atrofia muscolare.
“Si è sempre pensato che nei pazienti con disturbi dei perossisomi l’atrofia sia secondaria ai problemi neurologici e non si può ancora escludere che sia così”, commenta Romanello. “Tuttavia, grazie al nostro modello murino, specifico per il muscolo scheletrico, è stato possibile comprendere che se i perossisomi nel muscolo non funzionano, viene attivata una rete di segnali che concorrono alla perdita dell’innervazione del muscolo stesso, facendo ammalare la giunzione neuromuscolare. Perciò, tenere il muscolo sano migliorando la funzionalità dei perossisomi potrebbe avere un effetto positivo sulle giunzioni neuromuscolari e migliorare, così, la qualità di vita dei pazienti”.
Il prossimo obiettivo del gruppo guidato dalla professoressa Romanello consisterà proprio nel comprendere quali fattori possano essere più utili ai pazienti in questa situazione. “Nella sindrome di Zellweger le problematiche di salute più gravi interessano i reni, il fegato e il sistema nervoso, ma il nostro modello mette in luce il ruolo del muscolo, dando una chiara connotazione a disturbi come l’ipotonia alla nascita o i problemi di deambulazione. Attualmente non esistono farmaci specifici per queste problematiche; ciononostante, preservare la funzionalità dei perossisomi e la loro alleanza con i mitocondri potrebbe diventare una delle chiavi per contrastare la perdita di forza e massa muscolare legata all’età. Un passo importante, non solo per capire come invecchiamo, ma per migliorare la qualità della nostra vita”. La ricerca in questo campo è ancora all’inizio e c’è molta strada da fare, ma grazie a questi studi è possibile intravedere una direzione promettente da seguire.
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