L’approfondimento con la Prof.ssa Valentina Poletti e il Prof. Alessandro Aiuti
La storia di Sofia, undici mesi, colpita da una forma rarissima e devastante di gangliosidosi GM1, è una corsa contro il tempo: mentre la malattia neurodegenerativa avanza, i suoi genitori hanno deciso di trasformare l’impotenza in un’azione concreta, avviando una raccolta fondi per sostenere la ricerca scientifica.
L’iniziativa, ospitata su GoFundMe, è destinata ad ampliare il finanziamento di un progetto di ricerca all’Università degli Studi di Padova, coordinato da Valentina Poletti e sostenuto da Fondazione Telethon. In pochi giorni sono stati raccolti oltre 20mila euro: risorse che serviranno a finanziare una borsa di studio per un giovane ricercatore impegnato nello studio di una possibile terapia genica per la gangliosidosi GM1.
CHE COS’È LA GANGLIOSIDOSI GM1?
La gangliosidosi GM1 è una malattia genetica rara che appartiene al gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale ed è attualmente senza una cura. È causata dal malfunzionamento di un enzima fondamentale, la beta-galattosidasi, che ha il compito di degradare alcune molecole complesse – in particolare i gangliosidi – all’interno dei lisosomi, le “centrali di riciclaggio” delle cellule. Quando questo enzima non funziona o è assente, le sostanze che dovrebbe smaltire si accumulano progressivamente nelle cellule, soprattutto nel sistema nervoso centrale ma anche in ossa, cartilagini e organi interni. Questo accumulo è tossico e porta a una degenerazione progressiva e irreversibile dei tessuti.
La più grave è la forma infantile, che colpisce i neonati e i lattanti nei primi mesi di vita. Dopo uno sviluppo inizialmente apparentemente normale, compaiono i primi segnali: difficoltà a tenere la testa, perdita di abilità motorie acquisite, ipotonia muscolare, problemi respiratori e disturbi neurologici sempre più evidenti. Con il progredire della malattia si osserva un arresto dello sviluppo psicomotorio, seguito da una regressione: il bambino perde progressivamente la capacità di muoversi, comunicare e interagire.
LA RICERCA DEL GRUPPO DI PADOVA
Quello di Padova è uno dei pochissimi gruppi in Europa che lavorano su questa patologia. La ricerca è interamente preclinica, ossia si svolge in laboratorio, su modelli di malattia. “In questa patologia, l’enzima umano difettoso non sempre funziona in modo ottimale, anche quando viene reintrodotto tramite terapia genica”, spiega Valentina Poletti. “Il nostro obiettivo è mettere a punto un enzima che abbia maggiori potenzialità terapeutiche. Un enzima “migliorato”, capace di funzionare meglio di quello umano e di quello murino.”
I risultati ottenuti finora suggeriscono che la strategia è efficace, ma il percorso è ancora lungo: si tratta di dimostrare non solo l’efficacia, ma anche la sicurezza dell’approccio prima di poter pensare a uno studio clinico. È una ricerca che guarda più lontano nel tempo, ma che potrebbe rivelarsi decisiva per il futuro di questa e di altre malattie simili.
In parallelo, con un orizzonte temporale più vicino all’applicazione clinica, lavora il gruppo di Alessandro Aiuti all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano (SR-Tiget). Anche questa linea di ricerca è finanziata dalla Fondazione Telethon e rappresenta uno dei programmi di terapia genica più avanzati a livello internazionale per le malattie lisosomiali.
I due gruppi – quello di Padova e quella del San Raffaele – sono indipendenti ma complementari. Entrambi finanziati dalla Fondazione Telethon, dialogano e affrontano lo stesso problema da prospettive diverse: da un lato, l’ottimizzazione dell’enzima e della strategia in fase preclinica; dall’altro, una piattaforma già pronta a fare il salto verso la sperimentazione clinica.
COME LA TERAPIA GENICA AFFRONTA LE MALATTIE LISOSOMIALI
L’approccio di terapia genica dell’SR-Tiget nasce oltre quindici anni fa con le prime ricerche sulla leucodistrofia metacromatica, la prima malattia lisosomiale per cui questa strategia è arrivata alla sperimentazione clinica e all’approvazione del farmaco in Europa, nel 2020. Il principio è quello della terapia genica ex vivo su cellule staminali ematopoietiche. In pratica, le cellule staminali del sangue del paziente vengono prelevate e corrette in laboratorio: al loro interno viene inserita una copia funzionante del gene difettoso tramite un vettore virale. Dopo una chemioterapia di condizionamento – necessaria a “fare spazio” nel midollo osseo – le cellule corrette vengono reinfuse nel paziente. Da quel momento, queste cellule diventano una fonte stabile dell’enzima mancante.
“Le cellule del sangue si trasformano in fabbriche dell’enzima, che circola e viene captato anche dalle cellule di altri tessuti, come cervello, ossa e organi”, spiega Aiuti. È quella che i ricercatori definiscono una correzione indiretta: non tutte le cellule vengono corrette geneticamente, ma l’enzima prodotto dalle staminali ematopoietiche riesce a compensare il difetto anche altrove. Questo aspetto è cruciale per le malattie lisosomiali. “Le terapie enzimatiche sostitutive oggi disponibili per alcune di queste patologie prevedono infusioni periodiche per tutta la vita e non riescono a correggere i danni neurologici, perché gli enzimi somministrati dall’esterno non attraversano la barriera emato-encefalica. Le cellule staminali ematopoietiche, invece, sì: ed è per questo che la terapia genica ex vivo rappresenta una svolta potenziale.”
I risultati ottenuti finora sono particolarmente incoraggianti quando il trattamento avviene in fase pre-sintomatica o molto precoce, ad esempio grazie allo screening neonatale o a una diagnosi fatta in famiglie che hanno già avuto un figlio affetto. In questi casi, molti bambini trattati con un singolo intervento conducono una vita sostanzialmente normale: camminano, vanno a scuola, non sviluppano la grave neurodegenerazione tipica della malattia. “La terapia ferma il processo degenerativo - chiarisce Aiuti - ma non può riparare un danno già troppo avanzato.”
FORSE UN PRIMO TRIAL CLINICO GIÀ NEL 2027
Sulla base di questi risultati, il gruppo dell’SR-Tiget ha costruito una piattaforma tecnologica applicabile a più malattie lisosomiali. La strategia è sempre la stessa; ciò che cambia è il gene terapeutico inserito nelle cellule. Oggi il programma include, oltre alla leucodistrofia metacromatica e alla mucopolisaccaridosi di tipo 1, anche la mucopolisaccaridosi di tipo 4A e 4B, la gangliosidosi GM1 e l’alfa-mannosidosi. Tutte malattie accomunate da un difetto enzimatico e da meccanismi di accumulo simili.
Per la gangliosidosi GM1, l’obiettivo dichiarato è ambizioso ma concreto: avviare un trial clinico intorno al 2027. Prima, però, è necessario completare gli studi preclinici di sicurezza e tossicità, mettere a punto la produzione delle cellule geneticamente corrette secondo le norme di buona pratica di fabbricazione e ottenere le autorizzazioni regolatorie, dall’AIFA ai comitati etici. “Sono passaggi complessi e inevitabili - sottolinea Aiuti - ma fondamentali per garantire la sicurezza dei pazienti.”
Per Sofia, forse, i tempi della scienza non saranno sufficientemente rapidi. Dipenderà da quali saranno i criteri di arruolamento dei pazienti, in base a quanto emergerà dall’esperienza nelle altre malattie e dagli studi preclinici. Ma la raccolta fondi avviata dalla sua famiglia ha già acceso un riflettore su una ricerca che oggi è l’unica speranza possibile per chi nasce con queste malattie. Un seme piantato nel dolore, che potrebbe diventare una cura per bambini che verranno.
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