Ricercatori inglesi hanno messo a punto un innovativo modello gastrico tridimensionale che è in grado di riprodurre le principali funzioni e anomalie patologiche dell’organo reale
Uno stomaco in miniatura, capace di riprodurre in laboratorio la struttura, la fisiologia e le interazioni cellulari dell’organo umano: denominato “multi-regional assembloid”, rappresenta la prima riproduzione delle tre principali regioni dello stomaco – fondo, corpo e antro – in un’unica struttura funzionante. Un team di ricercatori del Great Ormond Street Hospital (GOSH) e dello University College London (UCL) ha messo a punto una tecnica innovativa per la creazione di questo particolare organoide e lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Biomedical Engineering, oltre a rappresentare un primato mondiale, apre a nuove prospettive nella ricerca scientifica sulle malattie gastriche rare.
UN MODELLO DI STOMACO GRANDE COME UN CHICCO DI RISO
Gli organoidi sono strutture tridimensionali, derivate da cellule staminali, che mimano il comportamento di un organo reale. Fino ad oggi, gli organoidi di stomaco disponibili in laboratorio erano limitati a singole zone gastriche e non riuscivano a riprodurre la complessità dell’intero organo.
Il gruppo di ricerca inglese, coordinato dal Dr. Giovanni Giobbe (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), ha isolato cellule staminali da biopsie gastriche di pazienti, le ha coltivate separatamente per ciascuna delle tre principali regioni dello stomaco (il fondo, cioè la parte superiore; il corpo, la regione in cui il cibo è mescolato ad acidi ed enzimi; l’antro, la parte inferiore) e le ha poi unite in un'unica struttura integrata, chiamata “assembloide multiregionale” (multi-regional assembloid).
Il risultato è notevole sotto diversi profili: innanzitutto, ciascuna componente dell’assembloide ha mantenuto le caratteristiche della rispettiva regione gastrica di origine; in secondo luogo, le tre parti della struttura comunicano tra loro come avviene nello stomaco reale; infine, il modello è in grado di produrre acido gastrico, una delle funzioni chiave dell'organo.
“Gli organoidi tradizionali e i modelli animali non riescono a replicare l'architettura regionale e la varietà funzionale dello stomaco umano”, ha dichiarato il Dott. Giobbe. “I recenti progressi nelle tecnologie degli assembloidi gastrici offrono la possibilità di modellare in vitro la fisiologia di ogni singola regione dell’organo e di riprodurre specifici fenotipi di malattia. I nostri assembloidi gastrici multiregionali replicano la struttura e la funzione dell'antro-corpo-fondo, inclusa la secrezione acida, e rappresentano un’opportunità unica per svelare i meccanismi alla base di rari disturbi dello stomaco”.
LA MALATTIA RARA AL CENTRO DELLO STUDIO: PMM2-HIPKD-IBD
Dopo aver confermato che l’assembloide funzionava, i ricercatori hanno coltivato mini-stomaci multiregionali partendo dalle cellule staminali di bambini affetti da una malattia gastrica molto rara, chiamata iperinsulinismo associato alla fosfomannomutasi 2 con malattia renale policistica e malattia infiammatoria intestinale (PMM2-HIPKD-IBD).
La PMM2-HIPKD-IBD è una sindrome genetica multisistemica causata da varianti specifiche nel gene PMM2, che codifica per un enzima coinvolto nella via di N-glicosilazione, un processo biochimico fondamentale per la corretta sintesi e funzione di proteine e lipidi.
La patologia si distingue dalla più nota PMM2-CDG (deficit di fosfomannomutasi 2 o disturbo congenito della glicosilazione di tipo 1A) per la presenza di una variante specifica nel promotore del gene PMM2, variante che dà origine a un quadro clinico peculiare che include iperinsulinismo e ipoglicemia iperinsulinemica, malattia renale policistica, disturbo infiammatorio intestinale a esordio precoce e iperplasia foveolare antrale, una problematica dello stomaco caratterizzata da un’eccessiva proliferazione delle cellule delle fossette gastriche (foveole). Questa forma di iperplasia può indurre la crescita di piccole escrescenze che, a loro volta, possono causare sanguinamento e infiammazione e persino aumentare il rischio di cancro allo stomaco.
Per la PMM2-HIPKD-IBD non sono attualmente disponibili trattamenti specifici e la gestione della patologia si basa su farmaci impiegati per forme più comuni di malattia infiammatoria intestinale, con benefici spesso transitori.
COME GLI ORGANOIDI HANNO PERMESSO DI STUDIARE LA PATOLOGIA
Il gruppo di ricerca inglese ha fatto crescere degli assembloidi gastrici partendo dalle cellule staminali di bambini affetti da PMM2-HIPKD-IBD. Grazie a questo modello, i ricercatori hanno potuto osservare che l'iperplasia foveolare antrale associata alla patologia è riconducibile a una disfunzione intrinseca delle cellule epiteliali e delle cellule istmiche gastriche a sua volta legata alla ridotta attività dell’enzima PMM2. Ma l’aspetto ancor più interessante è che gli studiosi, mediante questi assembloidi, hanno potuto testare in modo diretto possibili trattamenti per quella che rappresenta una rarissima malattia dello stomaco.
Disporre di un modello d’organo derivato direttamente dai pazienti ha un duplice vantaggio: da un lato consente di ottenere dati più rilevanti rispetto ai modelli animali, che non riproducono fedelmente la patologia umana; dall'altro potrebbe accelerare il percorso verso l'approvazione clinica di un’eventuale terapia, poiché i dati generati in vitro sugli organoidi derivati dai pazienti possono essere utilizzati a supporto delle richieste regolatorie.
ALLA RICERCA DI UNA TERAPIA
Will è un ragazzo di 15 anni, è affetto dalla PMM2-HIPKD-IBD ed è seguito proprio dai medici del Great Ormond Street Hospital. Fin dalla nascita ha avuto gravi problemi allo stomaco e ha dovuto affrontare due trapianti di rene, il primo quando aveva solo due anni. Inizialmente gli era stata diagnosticata una malattia infiammatoria intestinale ma, dopo analisi approfondite condotte sui suoi reni, successive al primo trapianto, i medici hanno individuato la reale causa della sua patologia, anche se la diagnosi definitiva è arrivata dopo sette anni di ricerche e analisi genetiche che hanno coinvolto anche i suoi genitori. Will ha provato diversi trattamenti, spesso con benefici solo temporanei, e oggi assume farmaci utilizzati per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, senza sapere se funzioneranno a lungo termine.
La speranza, per Will e la sua famiglia, è che gli studi sugli assembloidi multiregionali di stomaco consentano di individuare delle terapie efficaci per la PMM2-HIPKD-IBD. Il prossimo obiettivo dei ricercatori, infatti, è di sfruttare questi modelli gastrici per testare farmaci già approvati per altri usi e individuare quali possano avere effetti benefici in questa sindrome rara (un processo noto come “drug repurposing”), portando a un rapido sviluppo clinico di nuovi trattamenti.
Ma l’innovativo assembloide messo a punto dagli scienziati inglesi ha implicazioni che vanno ben oltre la PMM2-HIPKD-IBD. La capacità di costruire mini-organi multiregionali funzionanti a partire da cellule prelevate da persone affette da una data malattia può rappresentare una svolta per la medicina personalizzata: in futuro, infatti, potrebbe essere possibile testare su organoidi specifici di ogni paziente l'efficacia e la tossicità di diversi farmaci prima di somministrarli, aprendo scenari del tutto nuovi nella gestione delle patologie rare, e non solo.
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