Locandina del simposio sull'amiloidosi

Un simposio organizzato da Akcea ha fatto il punto sulla patologia e sul nuovo trattamento con inotersen

Bologna – L'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) è una malattia genetica, progressiva e fatale che colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo. I pazienti affetti da questa patologia ricevono spesso una diagnosi non corretta: proprio questo è stato il tema di un simposio organizzato dalla società biofarmaceutica Akcea Therapeutics in occasione del 50° Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia (SIN), che si è svolto lo scorso 14 ottobre a Bologna.

Nel corso dell'evento, dal titolo “Diagnosi differenziale delle neuropatie periferiche: la neuropatia da hATTR e la sua terapia con oligonucleotidi antisenso”, si sono confrontati tre esperti della patologia: il prof. Fiore Manganelli dell'AOU Federico II di Napoli, il dr. Marco Luigetti del Policlinico Gemelli di Roma e la prof.ssa Anna Mazzeo dell'Università di Messina. A moderare l'incontro sono stati la dr.ssa Laura Obici del Policlinico San Matteo di Pavia e il prof. Mario Sabatelli del Policlinico Gemelli di Roma.

L'amiloidosi hTTR è causata dalla produzione di una forma anomala della proteina transtiretina che, cambiando conformazione, provoca un accumulo di sostanza amiloide presso nervi periferici, cuore, intestino, occhi, reni, tiroide, sistema nervoso centrale e midollo osseo. Gli effetti tossici della deposizione organica di sostanza amiloide conducono a disfunzioni sensoriali, motorie e autonomiche, con conseguenze debilitanti che possono compromettere molti aspetti della vita di un paziente e addirittura provocare la morte entro 3-15 anni dall'insorgenza dei primi sintomi. Questi ultimi, oltretutto, possono assomigliare a quelli di altre patologie, tra cui la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP): è perciò frequente che la hATTR venga diagnosticata in modo errato.

Ci sono però, come ha sottolineato il prof. Fiore Manganelli, degli elementi che caratterizzano la hATTR e che sono diversi nella CIDP: ad esempio la conduzione assonale, che si può misurare con l’elettromiografia. È importante quindi evidenziare dei campanelli d'allarme che possono indurre il neurologo a pensare all’hATTR e ad inviare il paziente in un centro di secondo o terzo livello, per la diagnosi. Oltre alla storia familiare, questi sintomi sono la disfunzione autonomica precoce, i disturbi gastrointestinali, la perdita di peso, la sindrome del tunnel carpale, la velocità di progressione della neuropatia e la mancata risposta alle terapie.

Occorre dunque definire delle strategie per una rapida diagnosi: oltre ai vari test, come la biopsia del nervo surale, della cute o del grasso periombelicale, è fondamentale il test genetico. Ma qual è il momento più adatto per farlo? Secondo il prof. Manganelli, eseguirlo precocemente, ai primi sospetti, sarebbe sicuramente d'aiuto per accelerare la diagnosi e trattare il paziente. Tuttavia, secondo alcuni studi (tra cui quello condotto in una popolazione nordica) eseguire lo screening per l'amiloidosi hTTR in pazienti con neuropatia delle piccole fibre in forma idiopatica o con neuropatia mista, senza ulteriori sintomi specifici della malattia, sembra avere scarso valore in un contesto clinico.

La ricerca di un trattamento efficace per questa malattia, comunque, non si ferma: il 6 luglio 2018 la Commissione Europea ha autorizzato l'immissione in commercio del nuovo farmaco inotersen, un oligonucleotide antisenso indicato per il trattamento della polineuropatia in stadio 1 o 2 in pazienti adulti affetti da amiloidosi hTTR. La molecola, sviluppata da Ionis Pharmaceuticals e commercializzata a livello globale da Akcea Therapeutics, agisce in modo da inibire la produzione di transtiretina: si tratta del primo e al momento unico farmaco sottocute che agisce a monte della patologia e contrasta i sintomi della neuropatia per migliorare la qualità di vita dei pazienti.

L'approvazione di inotersen si basa sui risultati dello studio NEURO-TTR, un trial internazionale di Fase III, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 172 pazienti con amiloidosi hTTR e sintomi di polineuropatia, nonché sui risultati del suo studio di estensione (dati a 2 anni di follow-up). Come ha sottolineato il dr. Marco Luigetti, questi dati dimostrano che i pazienti trattati con inotersen hanno ottenuto un beneficio significativo, rispetto ai pazienti sottoposti a placebo, in entrambi gli endpoint co-primari, ossia nel punteggio relativo al questionario Norfolk QOL-DN, sulla qualità della vita, e alla scala mNIS+7, uno strumento di valutazione della progressione della neuropatia. Nello studio NEURO-TTR, il trattamento con inotersen ha prodotto sostanziali riduzioni nei livelli di transtiretina, indipendentemente dallo stadio della malattia; inoltre, i pazienti che hanno iniziato la terapia in uno stadio precoce hanno ottenuto migliori outcome clinici.

Gli eventi avversi osservati più frequentemente durante il trattamento con inotersen – ha spiegato Luigetti – sono associati a reazioni nel sito di iniezione. Altri eventi avversi comunemente segnalati durante l'impiego del farmaco sono nausea, anemia, mal di testa, febbre, edema periferico, brividi, vomito, diminuzione della conta piastrinica e trombocitopenia. La diminuzione della conta piastrinica ha fatto sì che venisse implementato un programma di monitoraggio, dopo di che nessuna trombocitopenia grave si è manifestata. Il dr. Luigetti, inoltre, ha presentato l’esperienza real life del suo centro, il Policlinico Gemelli di Roma: i dati registrati nella pratica clinica di routine sono risultati in linea con quelli dello studio NEURO-TTR.

L'amiloidosi hTTR è una patologia multi-sistemica: come emerso nel corso del simposio, anche nei pazienti con una mutazione che porta ad un fenotipo prevalentemente cardiaco possono esserci delle polineuropatie che vanno individuate e trattate correttamente. Lo dimostrano anche i dati del registro Telethon, illustrati dalla prof.ssa Anna Mazzeo: pazienti che hanno mutazioni con sintomi prevalentemente cardiaci possono comunque avere neuropatie sensoriali o motorie, o disautonomie.

Non solo: il fenotipo misto – con un coinvolgimento sia cardiologico che neuropatico – caratterizza la maggior parte dei genotipi. Il farmaco sottocute inotersen è stato utilizzato anche nei pazienti con cardiomiopatia e, come ha confermato la prof.ssa Mazzeo, ha dimostrato un miglioramento dei parametri cardiologici all’ecocardiografia e alla risonanza magnetica, e quindi un miglioramento della cardiomiopatia.

Per restare informato sulla patologia, visita la sezione "Amiloidosi" del sito OMaR.

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