Farmaci

Una notevole riduzione dei livelli di transtiretina e della disabilità da polineuropatia è stata osservata anche nei pazienti con malattia in progressione dopo trapianto di fegato

Sono incoraggianti i nuovi dati sul farmaco patisiran, emersi nel corso dell’ultimo meeting annuale della Peripheral Nerve Society (PNS). In questa occasione, la biotech statunitense Alnylam, che ha sviluppato il trattamento, ha presentato cinque poster sul suo utilizzo nell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR): di uno di questi (Ticau et al.) abbiamo già parlato. Ora, invece, approfondiremo altri due poster: il primo, Adams et al., ha riportato i dati a 24 mesi di uno studio di estensione in aperto chiamato Global OLE, mentre il secondo, Coelho et al., ha descritto uno studio in aperto di Fase III-B in pazienti che avevano ricevuto un trapianto di fegato.

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) è una malattia rara, rapidamente progressiva, debilitante e potenzialmente fatale causata da una variante nel gene della transtiretina (TTR). Si tratta di una malattia multisistemica: la maggior parte dei pazienti sviluppa un fenotipo misto di polineuropatia e cardiomiopatia.

Patisiran (nome commerciale Onpattro) è una terapia RNAi che riduce i livelli sierici di transtiretina inibendo la sintesi epatica delle proteine TTR mutate e wild-type che causano la malattia. È approvato in più di 30 Paesi per il trattamento dell'amiloidosi hATTR con polineuropatia: negli Stati Uniti, nell'Unione Europea, in Svizzera, Canada, Brasile e Giappone. L'approvazione si basa sullo studio di Fase III APOLLO, nel corso del quale il farmaco è stato in grado di arrestare o invertire la polineuropatia e migliorare la qualità di vita nella maggior parte dei pazienti.

Lo studio GLOBAL OLE: i dati dopo 24 mesi

I pazienti nello studio Global OLE rappresentano quelli con il trattamento più lungo con una terapia RNAi: alla data del 7 ottobre 2019, un totale di 224 persone con amiloidosi hATTR e polineuropatia sono state trattate con patisiran per periodi fino a 6 anni, con 13.691 dosi somministrate. Non ci sono stati nuovi problemi: il profilo di sicurezza è rimasto coerente con gli studi precedenti e patisiran continua a mostrare un rapporto positivo fra rischi e benefici.

Dopo ulteriori 24 mesi di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto patisiran nelle prime fasi della malattia hanno continuato a mostrare l'inversione della polineuropatia rispetto al basale dello studio APOLLO, come misurato dalla scala mNIS+7. Allo stesso modo, hanno evidenziato un miglioramento costante e duraturo nella qualità di vita, come ha rilevato la scala Norfolk QOL-DN. I pazienti non trattati in precedenza, ovvero quelli che avevano ricevuto un placebo nel corso dei 18 mesi dello studio APOLLO, erano andati incontro a una marcata progressione della malattia; in queste persone, il patisiran somministrato per 24 mesi ha ridotto in media del 79% i livelli sierici di transtiretina, ha interrotto la progressione della polineuropatia e ha migliorato la qualità di vita. Il ritardo nel trattamento, tuttavia, ha provocato l'accumulo di un maggior carico di malattia rispetto ai pazienti che avevano ricevuto patisiran anche nello studio APOLLO.

Lo studio in aperto post trapianto di fegato

Il trapianto di fegato elimina la transtiretina mutata in circolo, e perciò rappresenta un'opzione di trattamento utilizzata per rallentare la progressione della malattia nell'amiloidosi hATTR allo stadio iniziale. Tuttavia, anche in seguito a trapianto epatico è stata segnalata una progressione della malattia con compromissione neurologica e cardiologica, causata dalla continua deposizione di fibrille amiloidi contenenti transtiretina wild-type nei nervi e nel cuore: per questi pazienti, le opzioni di trattamento sono oggi molto limitate.

In uno studio di Fase III-B, i pazienti si sono sottoposti al trapianto di fegato in media 3,8 anni dopo la diagnosi e hanno ricevuto la prima dose di patisiran più di 9 anni dopo l'intervento. All'analisi ad interim, alla data del 10 marzo 2020, erano in trattamento con patisiran in media da 7,9 mesi, con un totale di 265 dosi somministrate. La maggior parte di loro (il 70%) ha riscontrato un aumento di una unità rispetto al primo punteggio PND (che registra la disabilità da polineuropatia) documentato al basale dello studio, ossia prima di iniziare il trattamento con il farmaco. Il 17% dei pazienti ha fatto registrare un aumento di 2 unità e il 13% di 3 unità. Dopo 6 mesi di trattamento con patisiran, la riduzione media rispetto al basale dei livelli sierici di transtiretina è stata dell'89,2%: i risultati di efficacia sono pertanto in linea con quelli osservati nello studio di Fase III APOLLO, così come è coerente il profilo di sicurezza del farmaco.

 Sportello legale OMaR

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