Porfiria: news su diagnosi, terapie, sperimentazioni e qualità della vita

Dal dolore addominale alle manifestazioni neurologiche, il prof. Paolo Ventura spiega quali sono i segnali della patologia da riconoscere e le nuove terapie che riducono gli attacchi

Un intenso dolore addominale, generalmente diffuso e non associato a difesa di parete: è questo il sintomo più importante e più frequente di un attacco di porfiria epatica acuta. Inoltre, possono essere presenti nausea, stipsi, tachicardia, aumento della pressione arteriosa e alterazioni neurologiche come parestesie, disestesie, paresi o addirittura paralisi. “Spesso, a queste manifestazioni si può associare una modifica degli aspetti comportamentali legata all'effetto delle sostanze neurotossiche sul sistema nervoso centrale; nei casi più gravi si possono avere convulsioni e il paziente può anche entrare in coma”, sottolinea il prof. Paolo Ventura, responsabile del Centro di riferimento regionale dell'Emilia Romagna per la diagnosi e la cura delle porfirie presso l'U.O.C. di Medicina Interna a indirizzo metabolico-nutrizionale dell'ospedale di Baggiovara, AOU di Modena.

Professore, fin qui abbiamo definito i sintomi della porfiria epatica acuta. Ma quali sono i segnali laboratoristici che dovrebbero far sospettare la malattia, soprattutto nei pazienti che arrivano all’osservazione con sintomi aspecifici?

“Purtroppo, in termini di esami di laboratorio non esistono indicatori specifici: bisogna ricercare nelle urine valori elevati dei metaboliti che si accumulano nel corso di un attacco porfirico acuto, ovvero l'acido delta-aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG). Soprattutto nelle forme più gravi, uno degli effetti neuropatici della malattia può essere un'iponatriemia, dovuta all'attivazione inappropriata dell'ormone antidiuretico”.

Quali sono oggi le principali difficoltà diagnostiche nella porfiria acuta e come si può ridurre il ritardo nell’identificazione della malattia?

“La principale difficoltà diagnostica è che i sintomi di un attacco porfirico sono molto variabili: possono essere di tipo gastroenterologico, cardiologico, neurologico o psichiatrico, per cui spesso un attacco acuto può essere facilmente confuso con altre patologie più frequenti. Il problema principale è quindi l'awareness, cioè la consapevolezza delle modalità con cui la malattia può manifestarsi: l'attacco porfirico acuto dovrebbe entrare in un algoritmo di diagnostica differenziale tutte le volte che abbiamo dei sintomi inspiegabili, dopo che gli esami hanno escluso tutte le altre patologie più frequenti. In questi casi bisogna considerare la possibilità di trovarsi di fronte a un attacco porfirico acuto, e quindi eseguire il dosaggio di ALA e PBG in un campione urinario”.

Quali sono le patologie più frequenti con le quali potrebbe essere confusa la porfiria epatica acuta?

“Sono tutte le cause di addome acuto (ossia le malattie gastroenterologiche caratterizzate da stipsi, nausea o vomito), le crisi ipertensive, le forme di tachicardia, le polineuropatie e anche alcune manifestazioni di tipo psichiatrico e psicotico”.

In che modo la gestione delle crisi acute della malattia è cambiata negli ultimi anni e quali sono le raccomandazioni terapeutiche attuali?

“La gestione degli episodi acuti non è cambiata molto: una volta fatta la diagnosi, il trattamento di elezione è l'utilizzo dell'eme arginato, che agisce sulla via metabolica ripristinando rapidamente la disponibilità di eme e bloccando quindi l'accumulo dei metaboliti neurotossici. In genere, un'infusione al giorno per 3-4 giorni consente di risolvere rapidamente l'attacco acuto. Contemporaneamente alla terapia è necessario eliminare i fattori scatenanti dell'attacco, come infezioni, grave malnutrizione, assunzione di alcol, condizioni di stress e, soprattutto, l'uso di farmaci che stimolano il metabolismo dell'eme”.

Quali nuove terapie sono oggi disponibili per la prevenzione degli attacchi ricorrenti, e quali pazienti possono beneficiarne maggiormente?

“È disponibile un trattamento molto efficace alternativo alla somministrazione dell'eme: si tratta di un silenziatore dell'RNA messaggero chiamato givosiran, che modula in maniera molto più fine l'iperespressione dell'ALA sintetasi 1, il primo enzima della via metabolica. Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea ed è captato in maniera selettiva a livello epatico, dove è presente l'iperespressione di questo enzima; agisce inattivando gran parte dell'RNA messaggero iperespresso e la via metabolica viene spenta o comunque rallentata, riducendo i valori di ALA e PBG. È quindi molto efficace non tanto nel trattamento dell'attacco acuto, quanto nel modulare i valori dei metaboliti tossici anche al di fuori delle crisi, migliorando significativamente le condizioni del paziente. Questo tipo di trattamento ha cambiato in modo radicale la gestione delle porfirie acute sintomatiche: consente di prevenire nuovi attacchi attraverso una migliore regolazione del metabolismo, e oggi i pazienti in trattamento con givosiran hanno raramente delle crisi”.

Quale impatto hanno le nuove terapie sulla qualità di vita dei pazienti?

“Ci sono dati diffusi che dimostrano un impatto sicuramente positivo sulla qualità di vita. Farmaci come givosiran non migliorano solo i sintomi acuti, ma soprattutto riducono il numero di attacchi: i pazienti ne hanno molti meno, o di minore intensità. Inoltre, il mantenimento costante di valori normali di ALA e PBG contribuisce a ridurre anche i sintomi cronici. Molti pazienti affetti da porfirie acute, infatti, nei periodi intercritici (tra una crisi e l'altra) possono presentare valori elevati di metaboliti tossici, non sufficienti a causare attacchi acuti ma comunque in grado di provocare sintomi più lievi che incidono sulla qualità della vita. Con questi trattamenti, invece, si osserva un miglioramento globale, sia per la riduzione degli attacchi, sia per il controllo della sintomatologia cronica”.

Come sta evolvendo il follow-up a lungo termine dei pazienti e quale impatto hanno le nuove terapie sulle complicanze d’organo?

“Oggi si discute molto sulla durata della terapia con givosiran: alcuni colleghi la sospendono completamente dopo un certo periodo, altri la utilizzano on demand, altri ancora – come in parte stiamo iniziando a fare anche noi – propongono una riduzione progressiva nella somministrazione, con l'obiettivo di utilizzare la minima dose efficace per mantenere sotto controllo i metaboliti. Questo perché alcuni pazienti possono sviluppare effetti collaterali, come un aumento dei livelli di omocisteina, che può incrementare il rischio cardiovascolare. Si tratta tuttavia di una complicanza assolutamente gestibile, poiché l'iperomocisteinemia può essere controllata benissimo con la somministrazione di vitamina B6. Per quanto riguarda il danno d'organo, non è ancora chiaro se il farmaco givosiran possa avere effetti benefici, ad esempio, sul rene, che può essere colpito dalla tossicità delle porfirie acute. Sono necessari ulteriori dati per chiarire questo aspetto. Sicuramente, negli ultimi anni, la consapevolezza e l'attenzione per questo gruppo di patologie sono aumentate: le diagnosi sono più frequenti e abbiamo a disposizione farmaci efficaci in grado di gestirle molto meglio di una volta, con minori effetti collaterali. Tuttavia, resta fondamentale che la diagnosi sia corretta, che la terapia venga utilizzata in modo appropriato e che la gestione sia affidata, se possibile, a centri esperti”.