Il dr. Andrea Pietrobattista (Bambino Gesù): “I sintomi sono tanti e diversi da paziente a paziente, ma il coinvolgimento epatico è quasi sempre presente”
Roma – Era il 1969 quando il professor Daniel Alagille, epatologo pediatrico francese, descrisse per la prima volta la condizione che poi prese il suo nome. Fu solo nel 1975, però, che la sindrome ebbe il suo riconoscimento ufficiale, mentre il primo caso identificato in Italia risale al 1978. Oggi la sindrome di Alagille viene diagnosticata in circa uno su 50.000 nati a livello globale anche se, in relazione alla variabilità del fenotipo, è verosimile che la sua prevalenza sia sottostimata. Nel nostro Paese, invece, il dato sulla sua frequenza non è noto. Il dr. Andrea Pietrobattista, responsabile U.O.S. di Epatologia e Clinica del Trapianto di Fegato dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ci aiuterà a conoscere meglio questa patologia.
DOTTORE, QUALI SONO LE CAUSE DELLA SINDROME DI ALAGILLE?
“Si tratta di una rara malattia multisistemica di origine genetica, secondaria a un malfunzionamento della via di segnalazione di Notch. Questa via di segnalazione è fondamentale, durante lo sviluppo embrionale, per la programmazione del destino cellulare di numerosi tessuti del nostro corpo. In quanto sindrome, e non malattia esclusivamente confinata in un organo, la Alagille è caratterizzata da un ampio spettro sistemico di manifestazioni cliniche che interessano prevalentemente l’apparato cardiovascolare e il fegato, ma non solo. La prognosi della malattia e il rischio di mortalità dipendono dalla gravità del coinvolgimento degli organi; in particolare, la mortalità precoce è tipicamente legata alla severità del quadro cardiaco ed epatico, ma può essere causata anche da incidenti vascolari. Nonostante i notevoli progressi nella comprensione di questo disturbo, molte domande, soprattutto per quanto riguarda la presentazione, la diagnosi e la gestione della malattia, rimangono senza risposta”.
QUALI SONO I PRINCIPALI SINTOMI?
“Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alagille variano ampiamente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia, sia per tipologia che per severità. Questa variabilità di espressione è tale da comprendere casi di malattia molto gravi e altri che sono appena rilevabili clinicamente, tanto da rendere difficile la diagnosi. La patologia può coinvolgere il fegato (colestasi cronica da paucità dei dotti biliari interlobulari), il cuore (atresia o stenosi delle arterie polmonari, difetti del setto atriale e/o ventricolare, tetralogia di Fallot, ecc.), lo scheletro (vertebre a farfalla), l’occhio (embriotoxon posteriore, difetti della pupilla o del disco ottico), i reni e l’apparato endocrino (ipotiroidismo), e può anche determinare lo sviluppo di una caratteristica fisionomia facciale (fronte prominente, occhi infossati, rime palpebrali oblique rivolte verso l'alto, ipertelorismo, sella nasale appiattita e mento appuntito)”.
“Il coinvolgimento del fegato nella sindrome di Alagille è quasi universale, anche se alcuni pazienti non presentano una malattia epatica significativa. Tipicamente, i sintomi di una compromissione epatica sono l’ittero e la scarsa crescita entro i primi tre mesi di vita. Successivamente, la persistenza o progressione dell’ittero può evolvere in colestasi cronica con prurito, depositi di grasso sulla pelle (xantomi) e scarsa crescita durante la prima infanzia. Spesso la malattia epatica si stabilizza tra i cinque e gli otto anni di vita, mentre in altri casi si può assistere ad un'evoluzione che può condurre alla necessità di un trapianto di fegato, che a 18 anni di età presenta un'incidenza compresa tra il 40 e il 60 per cento dei casi di Alagille”.
COME AVVIENE LA DIAGNOSI?
“In passato la non disponibilità dei test genetici aveva reso necessario basare la diagnosi di Alagille sulla descrizione del fenotipo clinico, quindi sulla contemporanea presenza di una paucità dei dotti biliari all’istologia epatica e di almeno tre fra i criteri diagnostici maggiori: dismorfismi facciali, cardiopatia congenita, embriotoxon posteriore a livello oculare, anomalie delle vertebre. Di recente, i criteri clinici di diagnosi sono stati ampliati per includere anche anomalie vascolari e renali, come la displasia renale e l'acidosi tubulare renale. Attualmente i test genetici eseguiti in pazienti con sospetto clinico di Alagille rivelano mutazioni causative della malattia in circa il 96% dei casi, mentre per un restante 4% dei casi non è ancora oggi possibile identificare una diagnosi genetica”.
“Nella stragrande maggioranza dei pazienti, la sindrome di Alagille è causata da mutazioni nel gene JAG1, mentre sono molto più rari i casi dovuti a mutazione del gene NOTCH2. La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante, ma in molti pazienti è correlata a mutazioni genetiche spontanee (mutazioni de novo), ossia non ereditate dai genitori. L’importanza del test genetico risiede nel fatto che permette una diagnosi certa di sindrome di Alagille in pazienti che, a causa dell’alta variabilità di espressione della malattia, non presenterebbero, dal punto di vista clinico, tutti i criteri diagnostici. Inoltre, la disponibilità di una diagnosi genetica ha reso, in alcuni casi, non più indicata l’esecuzione di una biopsia epatica”.
QUALI SONO LE OPZIONI DI TRATTAMENTO?
“La gestione della sindrome di Alagille necessita di un approccio multidisciplinare che va potenzialmente personalizzato su ciascun paziente, in base al suo status di malattia. Per quanto riguarda il coinvolgimento epatico, che come già detto è molto frequente in questa sindrome, il trattamento è principalmente di supporto, cercando di alleviare il prurito grave e gli xantomi con agenti che favoriscano il flusso biliare. A questo scopo sono state utilizzate anche opzioni chirurgiche come la derivazione biliare, con alterni risultati, senza tuttavia riuscire a prevenire la progressione della malattia epatica. Un nuovo approccio non chirurgico per interrompere la circolazione enteroepatica e agire sul prurito colestatico è l’inibizione del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT), una molecola chiave nella circolazione enteroepatica che riassorbe gli acidi biliari dall’intestino. In studi condotti su malattie epatiche colestatiche pediatriche è stato dimostrato che l’inibizione dell’IBAT riduce gli acidi biliari sierici e il prurito: nel 2022, un farmaco basato su questo principio d’azione (maralixibat) è stato approvato in Europa per la terapia del prurito colestatico nella sindrome di Alagille”.
“La malnutrizione, in parte propria della sindrome e in parte secondaria al malassorbimento, dovrebbe essere gestita in modo attivo con integrazioni caloriche e supplementazioni di vitamine liposolubili, con la necessità di istituire, in alcuni casi, un supporto di nutrizione artificiale enterale, via sondino nasogastrico, per ottimizzare al massimo la crescita e lo sviluppo. Il coinvolgimento cardiaco, renale e vascolare viene gestito in base ai sintomi esistenti, mentre le anomalie oftalmologiche e vertebrali di solito non necessitano di intervento. Risulta quindi fondamentale un monitoraggio regolare da parte di specialisti nei campi della cardiologia, gastroenterologia, oftalmologia, nefrologia e nutrizione. Per prevenire complicazioni secondarie, gli sport di contatto dovrebbero essere evitati: ciò è particolarmente vero per i pazienti che manifestano un aumento delle dimensioni della milza. In futuro, ma ancora confinate a una fase di studio, ci sono strategie focalizzate sul ripristino dei livelli fisiologici della segnalazione di Notch, potenzialmente in grado di produrre trattamenti che affrontino le cause alla base della sindrome, piuttosto che i suoi sintomi”.
QUALI SONO LE MAGGIORI DIFFICOLTÀ PER I PAZIENTI CHE CONVIVONO CON QUESTA CONDIZIONE?
“I pazienti hanno un notevole carico di complessità assistenziale, determinato in gran parte dalle numerose visite ambulatoriali e dai ripetuti ricoveri ospedalieri. Oltretutto, il coinvolgimento di diverse specialità mediche fa sì che spesso il piano di cura si realizzi in centri clinici diversi e lontani tra loro, con conseguenti disagi per pazienti e famiglie. Recentemente, molti studi hanno rivelato come la sindrome di Alagille sia associata a un elevato carico di malattia e a una ridotta qualità di vita. Ciò è dovuto, in particolare, ad alcuni sintomi della malattia: xantomi, prurito intrattabile e ritardo della crescita. In quest’ottica, il prurito è un sintomo particolarmente gravoso, poiché può causare lesioni cutanee e disturbi del sonno e dello sviluppo. Questo e altri aspetti impongono un pesante fardello di malattia per i pazienti, ma anche per chi li assiste. Data questa complessità e variabilità nella presentazione della sindrome di Alagille, i pazienti dovrebbero beneficiare di un approccio di gestione multidisciplinare, con un’équipe dedicata alla malattia, idealmente all’interno di un singolo centro di cura”.
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