Sindrome di Rett

L’intervista di OMaR alla Professoressa Aglaia Vignoli, Neuropsichiatra infantile dell'Università Statale di Milano

La sindrome di Rett è una delle malattie del neurosviluppo su cui la comunità scientifica internazionale ha investito di più negli ultimi decenni. Non c’è ancora una cura, ma dal 1999, anno in cui è stato identificato il gene responsabile, la ricerca ha compiuto passi enormi: dai modelli animali alle prime sperimentazioni cliniche di terapia genica sull'uomo, fino agli studi di riposizionamento di farmaci già esistenti. Ne abbiamo parlato con la Prof.ssa Aglaia Vignoli, Neuropsichiatra infantile dell'Università Statale di Milano e tra i principali esperti italiani della patologia.

CHE COS’È LA SINDROME DI RETT

La sindrome di Rett è una malattia del neurosviluppo causata da varianti patogene nel gene MECP2, localizzato sul cromosoma X. Colpisce quasi esclusivamente le femmine - nei maschi è nella quasi totalità dei casi incompatibile con la vita - e si manifesta tipicamente tra i 6 e i 18 mesi di vita, dopo un periodo di sviluppo apparentemente nella norma.

I segni caratteristici della malattia comprendono le stereotipie delle mani - movimenti ripetitivi e involontari durante la veglia - e la progressiva perdita della funzionalità degli arti superiori, con impossibilità di afferrare e usare gli oggetti. A questi si associano difficoltà relazionali, chiusura e isolamento, regressione del linguaggio, epilessia, perdita di interesse per il gioco e impoverimento della mimica facciale. Sul piano motorio si osserva frequentemente anche una compromissione della deambulazione. Completano il quadro clinico sintomi neurologici e sistemici, tra cui disturbi respiratori (apnee e iperventilazione), problemi cardiaci, disturbi del sonno e difficoltà di accrescimento, poiché il gene MECP2 si esprime non solo nel cervello ma in molti organi e tessuti.

“La gravità del quadro varia considerevolmente da paziente a paziente”, spiega Vignoli. Il gene è grande e le mutazioni possibili sono numerose: esistono otto varianti prevalenti nella popolazione, oltre a delezioni. Alcune mutazioni si associano a fenotipi meno gravi: in alcune bambine il linguaggio e le competenze motorie si conservano parzialmente. “Fino a pochi anni fa si parlava di disabilità intellettiva severa, ma oggi questa valutazione viene riconsiderata caso per caso”, continua la ricercatrice. “Molte bambine sviluppano nel tempo abilità comunicative attraverso lo sguardo e il puntamento oculare, tanto che tecnologie di eye-tracking sono ormai utilizzate come strumento riabilitativo. Le bambine con sindrome di Rett vanno a scuola, amano stare con gli altri e spesso hanno una spiccata sensibilità per la musica”.

TERAPIE SINTOMATICHE: UN SOLO FARMACO APPROVATO MA NON IN EUROPA

Sul fronte dei trattamenti sintomatici, nel 2023 è stato approvato in USA e Canada l'unico farmaco specifico per la sindrome di Rett attualmente disponibile al mondo. L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), tuttavia, lo ha escluso dal mercato europeo con una risposta negativa emessa il 27 febbraio 2026, ritenendo insufficienti le prove di efficacia: lo studio clinico a supporto dell'approvazione aveva una durata di sole 12 settimane rispetto al placebo, giudicata troppo breve, e le scale di valutazione del miglioramento sono state messe in discussione. Non sono mancati, inoltre, effetti collaterali gastrointestinali rilevanti emersi negli studi condotti negli USA.

#MIRTARETT: LA PRIMA SPERIMENTAZIONE MONDIALE SULLA MIRTAZAPINA

Tra i trial clinici in corso, spicca lo studio italiano #MirtaRett, la prima sperimentazione clinica al mondo che valuta l'uso della mirtazapina, un farmaco antidepressivo già in commercio, nella sindrome di Rett. Si tratta di un progetto di riposizionamento farmacologico: la mirtazapina si è dimostrata efficace nel modello murino, dove ha ridotto gli aspetti respiratori della patologia e migliorato le capacità locomotorie dei topi. Lo studio, coordinato da Trieste, coinvolge anche altri centri in tutta Italia: Genova, Siena, Messina e Milano. Attualmente è in fase di screening delle prime pazienti, con una durata prevista di almeno sei mesi.

TERAPIA GENICA: DUE SPERIMENTAZIONI SULL’UOMO, I DATI ATTESI PER L’ESTATE 2026

Il fronte più avanzato, e più atteso, è quello della terapia genica. Sono attualmente in corso sull'uomo due sperimentazioni, condotte in USA, Canada e Regno Unito, con approcci diversi tra loro.

La prima, sviluppata dall'azienda Taysha Gene Therapies, utilizza una versione abbreviata del gene MECP2 insieme a un meccanismo di regolazione dell'espressione, per evitare il rischio di sovraespressione. Questo aspetto è cruciale: esistono condizioni cliniche in cui la duplicazione Di questo gene porta a fenotipi ancora più gravi della sindrome di Rett stessa. Il trattamento viene somministrato tramite puntura lombare e coinvolge sia pazienti adulti che bambini. Sono disponibili solo comunicazioni aziendali su un numero limitato di casi - circa una decina - con segnalazione di benefici modesti.

La seconda sperimentazione, condotta da Neurogene, somministra il gene nella sua forma completa, associato a una tecnologia di regolazione dell'espressione, tramite iniezione nei ventricoli cerebrali. Lo studio ha attraversato una fase critica: nel corso della sperimentazione si è verificato un evento avverso grave - il decesso di una paziente per una reazione infiammatoria sistemica correlata a una condizione sottostante - che ha portato alla sospensione del dosaggio più alto. La sperimentazione prosegue al dosaggio inferiore, in USA e UK. Anche in questo caso l'azienda riporta miglioramenti, ma i dati sono ancora preliminari.

Per entrambi gli studi, i dati più significativi sono attesi per l'estate 2026. La Prof.ssa Vignoli, tuttavia, invita alla cautela: "Al momento non ci sono risultati eclatanti, anche perché le pazienti arruolate sono per lo più bambine grandi e adulte. Il punto critico è il timing: il paradigma della terapia genica potrebbe essere corretto, ma applicato troppo tardi".

UNA NUOVA STRADA: GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO

A queste sperimentazioni si aggiunge un lavoro di ricerca di grande interesse condotto in Texas dalla ricercatrice che ha originariamente scoperto il gene MECP2, considerata tra le massime autorità mondiali nel campo. Il gruppo ha dimostrato, nel modello murino, che sopprimere l'espressione di una specifica isoforma della proteina prodotta dal gene MECP2 consente di sovraesprimere un'altra forma, ottenendo una reversione del fenotipo patologico. L'approccio si basa sugli oligonucleotidi antisenso (ASO) che sono brevi sequenze sintetiche di DNA o RNA progettare per legarsi in modo molto selettivo a uno specifico mRNA bersaglio.

SCREENING NEONATALE: SENZA UNA TERAPIA EFFICACE È PREMATURO PARLARNE

Nonostante i progressi della ricerca, non esiste ancora uno screening neonatale, né prenatale, per la sindrome di Rett. Se ne discute, ma la Prof.ssa Vignoli è chiara: “Finché non avremo una terapia efficace, non ha senso implementarlo”. Un principio di cautela che riflette la complessità clinica di una malattia in cui la diagnosi precoce, senza possibilità di intervento, rischia di essere più un peso che un vantaggio.