Paciello (FNOVI): “Gli animali affetti da patologie rare non sono solo strumenti di ricerca, ma esseri viventi con bisogni clinici e diritto alla cura”
I medici veterinari, a differenza dei medici che si occupano di esseri umani, non fanno il ‘giuramento di Ippocrate’, ma la loro formula impone comunque di usare le proprie conoscenze per il bene della società, promuovendo la salute e il benessere degli animali e riconoscendoli come esseri senzienti. Un giuramento senza dubbio in ottica ‘One Health’, ma con un occhio attento alla salute dei loro ‘pazienti’.
Pazienti ai quali sempre più spesso, per fortuna, si riescono a praticare forme di prevenzione e a dare una diagnosi e terapie sintomatiche, ma ancora troppo poco spesso, soprattutto in caso di malattie o tumori rari, terapie specifiche per la loro specie e condizione. Abbiamo parlato di questo tema, e del difficile passaggio degli animali da ‘oggetto di studio’ a ‘pazienti’, con Orlando Paciello, vicepresidente della Federazione Nazionale degli Ordini Veterinari Italiani (FNOVI) e professore ordinario di Anatomia Patologica Veterinaria presso l'Università di Napoli Federico II.
Professore, quali sono, giusto per fare un primo elenco, le malattie rare degli animali? Sono così differenti da quelle umane nei meccanismi patologici e nei sintomi?
Così come nell’uomo, anche negli animali c’è una grande varietà di patologie rare, nonostante ricordo non ci sia ancora una definizione unanime. Tra le malattie rare negli animali possiamo citare: neoplasie poco frequenti, come alcuni tumori cerebrali; malattie metaboliche ereditarie, spesso descritte inizialmente in singole razze animali, come la mucopolisaccaridosi, la malattia di Pompe e la malattia di Niemann-Pick nel cane e nel gatto. Si tratta di un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da un accumulo patologico di lipidi dentro le cellule, ancora senza terapia risolutiva. Come per tutte le malattie rare, è importante riconoscerle precocemente; encefalopatie degenerative rare, come le leucoencefalopatie da deficit enzimatici; malattie neuromuscolari di origine genetica: questo gruppo è particolarmente importante perché diversi quadri patologici rari osservati nel cane e nel gatto hanno controparti dirette nell’uomo e sono studiati come modelli naturali di malattia. Tra questi, la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), descritta spontaneamente nel cane (Golden Retriever Muscular Dystrophy – GRMD) e nel gatto (X-linked muscular dystrophy), e la distrofia muscolare di Becker, con stretta analogia clinico-patologica con le forme umane; altre miopatie ereditarie: glicanopatie, miopatie centronucleari e nemaliniche, segnalate in razze canine e feline specifiche, nonché nei cavalli. Le patologie neuromuscolari, pur avendo una prevalenza molto bassa, rappresentano un campo della medicina veterinaria di grande interesse, sia per la complessità diagnostica che per la possibilità di approcci comparativi di gestione clinica e terapeutica. Il cane e il gatto, infatti, sono considerati modelli fondamentali per testare nuove terapie geniche e cellulari destinate a migliorare la vita degli animali, ma anche per gli aspetti traslazionali sull’uomo.
Ecco, iniziamo da questo: in quali casi gli animali sono, o sono stati, di grande utilità nello scoprire o sperimentare terapie per le persone?
Molte malattie rare hanno una controparte comparativa tra uomo e animale. Gli esempi più significativi riguardano le malattie genetiche ereditarie, e in particolare le malattie da accumulo lisosomiale: l’alfa-mannosidosi nel gatto, con mutazioni nel gene MAN2B1. I gatti sviluppano atassia, tremori e disfunzioni cerebellari simili a quelle dei pazienti; la fucosidosi nel cane, con la mutazione nel gene FUCA1, provoca ritardi cognitivi, atassia e degenerazione neurologica, sintomi sovrapponibili a quelli nei bambini colpiti; la leucodistrofia a cellule globoidi (malattia di Krabbe) nel cane, con la mutazione GALC, in cui si osservano deficit motori, atrofia cerebrale e progressiva paralisi, analoghi all’uomo; le mucopolisaccaridosi di tipo I, di tipo IIIB, di tipo VI e di tipo VII sono presenti nei cani e nei gatti con sintomi sovrapponibili a quelli umani (disostosi multipla, opacità corneale, malformazioni cardiache, deficit neurologici); la malattia di Niemann-Pick tipo C1 felina, con epatomegalia, alterazioni polmonari e degenerazione cerebellare, è simile alla malattia infantile nell’uomo. Ancora più interessanti da un punto di vista clinico-patologico sono le malattie neuromuscolari come la distrofia muscolare di Duchenne, che come già accennato viene diagnosticata nei cani soprattutto di razza Golden Retriever (GRMD). Questa forma riproduce la debolezza muscolare progressiva, l’atrofia e le alterazioni muscolari, cardiache e istologiche della malattia umana. Anche le miotonie congenite e altre miopatie ereditarie sono riportate in varie razze canine e sono simili alle forme umane rare. Le malattie dermatologiche ereditarie più rilevanti sono l'epidermolisi bollosa e l'ittiosi, forme rare cutanee con modelli canini che riproducono le manifestazioni cliniche umane. Anche la displasia ectodermica ipoidrotica X-linked (XLHED) nel cane, causata da mutazioni del gene EDA, presenta le stesse anomalie di sviluppo di peli, denti e ghiandole osservate nell’uomo. Tra le malattie immunitarie ed ematologiche ricordiamo l'immunodeficienza combinata grave legata al cromosoma X (SCID X-linked) nel cane, con mutazioni nel gene IL2RG, clinicamente identica alla forma pediatrica umana. Anche le deficienze dei fattori della coagulazione (VII, VIII, IX, XI) riportate in modelli canini sono analoghe all’emofilia umana. Infine, il deficit di piruvato chinasi in cani e gatti si presenta con un'anemia emolitica cronica simile a quella dell’uomo. Questa corrispondenza rende gli animali non solo pazienti da curare, ma anche modelli spontanei di malattia, preziosi per lo studio di nuovi approcci terapeutici sia per gli animali stessi che per l’uomo.
Gli animali, quindi, sono utili per la ricerca sull’uomo. Ma perché la scienza umana fatica ancora tanto a trovare soluzioni per loro?
Gli studi clinici sono ancora sporadici, e perlopiù collegati a progetti di ricerca accademica o di medicina comparata. Alcuni esempi riguardano: le malattie da accumulo lisosomiale (mucopolisaccaridosi, fucosidosi, alfa-mannosidosi, Niemann-Pick tipo C1, Krabbe). La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) è stata testata in cani e gatti con MPS I e VI, con miglioramenti sistemici ma scarso impatto su cuore, ossa e sistema nervoso centrale. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) ha rallentato la progressione della fucosidosi e della Krabbe nel cane, ma con efficacia variabile e non risolutiva. La terapia genica (AAV, retrovirus) in cani con MPS I e VII ha mostrato correzione biochimica parziale e miglioramenti clinici, aprendo la strada a trial pediatrici nell’uomo; per la distrofia muscolare di Duchenne (modello GRMD nel cane) sono state testate strategie sperimentali che comprendono l’AAV-microdistrofina, con espressione diffusa nei muscoli di cuccioli GRMD. L’exon skipping con oligonucleotidi antisenso ha portato all’aumento fino al 50% della produzione di distrofina sana e al miglioramento clinico; nella Niemann-Pick di tipo C1 del gatto, il miglustat e soprattutto la 2-idrossipropil-beta-ciclodestrina hanno mostrato efficacia preclinica, con rallentamento della degenerazione neurologica; i dati nel gatto sono stati fondamentali per i trial clinici pediatrici. Le terapie per le malattie rare negli animali sono perlopiù sperimentali e spesso mirano a validare strategie terapeutiche da trasferire all’uomo. Nei pazienti animali l’approccio resta prevalentemente palliativo o sintomatico. Le esperienze di successo (ERT, terapia genica, HSCT) provengono da studi condotti in centri specializzati come il Referral Center for Animal Models of Human Genetic Disease (RCAM, University of Pennsylvania).
In conclusione, secondo la sua esperienza, cosa potrebbe essere utile fare per incentivare la ricerca, ma anche la produzione e l'effettiva disponibilità, di terapie che possano essere usate quando un animale si ammala?
Serve innanzitutto una definizione condivisa di malattia rara animale, che consenta di costruire percorsi clinici e regolatori analoghi a quelli già esistenti in medicina umana. È necessario creare registri, codici nosologici, linee guida per la diagnosi e la gestione terapeutica. Ma soprattutto servono incentivi alla ricerca veterinaria, che oggi è spesso confinata a progetti accademici o di medicina comparata. Un altro passaggio fondamentale riguarda la possibilità di estendere il concetto di ‘farmaco orfano’ anche alla medicina veterinaria, favorendo lo sviluppo e l’approvazione di terapie specifiche per patologie rare negli animali. Questo implicherebbe anche un coinvolgimento delle istituzioni, delle associazioni professionali e delle aziende farmaceutiche, in un’ottica One Health che riconosca il valore della salute animale non solo come strumento per la ricerca umana, ma come fine in sé. Infine, è importante promuovere una cultura clinica che riconosca gli animali affetti da malattie rare come pazienti a tutti gli effetti, con bisogni specifici e dignità terapeutica. Questo significa formare i medici veterinari, sensibilizzare i proprietari e costruire una rete di competenze e risorse che consenta di offrire a questi animali non solo cure sintomatiche, ma anche prospettive di trattamento mirato e personalizzato.
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