Tumori differenziati della tiroide

L’ecografia porta all’individuazione di noduli tiroidei che sono quasi sempre benigni, ma d’altro canto esistono forme tumorali rare e aggressive per cui è essenziale una diagnosi precoce

La tendenza all’aumento era stata osservata già alcuni anni fa, quando le statistiche del tumore della tiroide lasciavano intuire che sarebbe presto diventato uno dei più diffusi al mondo, soprattutto nel genere femminile. In Italia, con poco meno di 12mila nuove diagnosi (circa 3mila tra gli uomini e oltre 8mila tra le donne) questo tipo di tumore è cresciuto in misura considerevole, piazzandosi al quinto posto dopo quello alla mammella, al colon-retto, al polmone e all’endometrio (Fonte: dati AIRTUM 2024). Che cosa spiega un tale aumento delle diagnosi? Tra i fattori in grado di fornire una spiegazione c’è il fenomeno della sovra-diagnosi, definita come la diagnosi di un tumore che non avrebbe comunque provocato sintomi né il decesso di una persona durante l’arco della sua vita.

ANTIGENI E MARCATORI TUMORALI

All’inizio degli anni Novanta la sovra-diagnosi aveva cominciato a interessare un altro tumore, quello alla prostata, che oggi rappresenta il primo per diffusione tra gli uomini, con oltre 40mila nuove diagnosi effettuate in Italia solo l’anno scorso. La ragione del fenomeno era collegata all’incremento del test del PSA (Prostate Specific Antigen), un marcatore utilizzato - insieme all’esplorazione digito-rettale, all’ecografia prostatica e alla biopsia - all’interno del percorso diagnostico di questo tumore. Ma la tiroide presenta una situazione differente.

“La tireoglobulina, il marcatore d’elezione per la tiroide, è da sconsigliare in un contesto di screening perché, nel paziente con ghiandola tiroide in sede, non è specifico per il tumore e può subire rialzi a causa di processi infettivi del gozzo o di una tiroidite”, afferma il dott. Stefano Gay, dell’unità operativa di Endocrinologia e Malattie Metaboliche presso l’IRCCS Policlinico San Martino di Genova. “La sua utilità si manifesta solo quando il paziente ha subito l’asportazione della ghiandola e ci si aspetta un valore stabilmente basso”. Invece, il dosaggio del TSH è raccomandato dalle Linee Guida nel riscontro di un nodulo sospetto la cui natura debba essere approfondita: un TSH molto basso può essere suggestivo di un nodulo iperfunzionante e pertanto benigno, sul quale l’agoaspirato e l’esame citologico perdono di importanza. “Un marcatore decisivo nel sospetto di  carcinoma midollare della tiroide è la calcitonina”, continua Gay. “Nel momento di un nuovo riscontro di nodulo tiroideo tale dosaggio risulta utile in quanto valori elevati sono predittivi del carcinoma midollare, una forma più rara e pericolosa di tumore tiroideo”.

IL RUOLO DELL’ECOGRAFIA TIROIDEA

Nel contesto di un più limitato utilizzo degli esami biochimici, cosa sta dunque accadendo col tumore della tiroide? Un recente studio apparso su The Lancet Diabetes & Endocrinology analizza la situazione negli Stati Uniti, ponendo in risalto l’incremento di casi di tumore osservato negli scorsi decenni (anche se la crescita sembra arrivata già al punto massimo). L’indagine utilizza i dati contenuti nei registri epidemiologici del National Cancer Institute e si appoggia ai database del National Center for Health Statistics, considerando un arco temporale di quasi 45 anni (dal 1975 al 2019); così i medici hanno individuato 91.968 pazienti affetti da tumore della tiroide (il 74,5% di sesso femminile) e hanno notato che l’incidenza annuale varia dai 5 casi ogni 100mila abitanti del 1975 ai 14,6 casi per 100mila del 2009, con un balzo dei numeri nelle donne tra 40 e 69 anni e negli uomini tra 50 e 79 anni. Di certo, gli aggiornamenti delle informazioni diagnostiche e i cambiamenti nelle indicazioni per la ricerca del tumore sono in grado di giustificare questa differenza, ma da soli non bastano.

La sovra-diagnosi rimane un fattore determinante per dare ragione della salita dei casi, specialmente nelle diverse fasce d’età. E sotto giudizio non c’è un esame del sangue (come nel caso del tumore prostatico), bensì l’ecografia. Infatti, moltissimi carcinomi della tiroide si presentano in forma di noduli evidenziabili tramite un’ecografia, esame diagnostico che oggi viene prescritto sempre più frequentemente. Anzi, il livello di accuratezza degli attuali metodi d’indagine è tale da mettere in evidenza noduli di dimensioni così ridotte da non essere individuati alla palpazione. “Per quel che riguarda il tumore della tiroide non c’è indicazione a fare un’ecografia di screening su tutta la popolazione perché si rischierebbe di individuare noduli tiroidei che nel 95% dei casi sono benigni e non pericolosi dal punto di vista oncologico”, afferma Gay. “Non c’è dunque indicazione per uno screening a tappeto ma si suggerisce di eseguire l’ecografia, oltre che nei pazienti sintomatici e in quelli affetti da disfunzione tiroidea, nei casi di familiarità al tumore o di esposizione a radiazioni nella zona del collo”.

ECOGRAFIE E ALTRE PATOLOGIE TIROIDEE

Se da un lato l’ecografia rientra nel normale percorso di diagnosi dei carcinomi tiroidei - che comprende anche l’esame obiettivo e la palpazione del collo, i test ematochimici e un esame citologico - occorre precisare che l’aumento di prescrizioni delle ecografie non è sempre e necessariamente a vantaggio del cittadino e del Servizio Sanitario Nazionale (in assenza della riduzione di mortalità il maggior dispendio di risorse svantaggia tutti). Inoltre, due condizioni diffuse tra la popolazione - rispettivamente l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo - necessitano dell’esecuzione dei principali esami di funzionalità della tiroide: si tratta del TSH (ormone stimolante la tiroide), che stimola le cellule follicolari a captare lo iodio e concorre alla secrezione degli ormoni tiroidei (T3 e T4). In caso di alterazione del TSH, il dosaggio delle frazioni libere degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) nel sangue costituisce un trittico formidabile per l’inquadramento dell’ipertiroidismo (caratterizzato da perdita di peso, palpitazioni, tumori, intolleranza al caldo, insonnia e irritabilità) e dell’ipotiroidismo (caratterizzato da torpore, aumento del peso, costipazione e irregolarità mestruali). “Queste disfunzioni della tiroide sono, invece, un presupposto che induce a fare le ecografie in maniera appropriata”, puntualizza ancora Gay. “In una situazione di ipertiroidismo conoscere il volume e la vascolarizzazione della tiroide è importante, così come l’aspetto ecografico rappresenta uno dei tre criteri per la diagnosi di tiroidite autoimmune, insieme al dosaggio della funzione tiroidea e degli anticorpi specifici”.

IL PROBLEMA DELLE FORME TUMORALI RARE

Negli ultimi anni la richiesta di ecografie per il controllo di noduli tiroidei ha però subito un rialzo, e con essa l’individuazione di noduli di piccole dimensioni che non necessariamente costituiscono un fattore di rischio per la salute. Si è innescato in tal modo un circolo vizioso che ha portato in alto i numeri del carcinoma tiroideo in Italia, aprendo un fronte di discussione sull’appropriatezza prescrittiva e sui modi per porre un freno al problema della sovra-diagnosi. Che si tratti di una problematica da risolvere è confermato anche dal fatto che sono in rialzo soprattutto le forme meno pericolose di tumore alla tiroide; infatti, a risentire maggiormente di questo rialzo sono stati i tumori differenziati della tiroide (soprattutto papillare e follicolare) mentre i numeri di quelli più aggressivi, poco differenziati o indifferenziati (anaplastici), e del carcinoma midollare sono rimasti stabili. “La tiroide è composta da due tipi di cellule, follicolari e para-follicolari”, precisa l’esperto genovese. “I carcinomi differenziati della tiroide e il carcinoma anaplastico originano dalle cellule follicolari, mentre il carcinoma midollare da quelle para-follicolari, che producono la calcitonina. Sono tumori tra loro differenti e per le forme avanzate di carcinoma differenziato, per l’anaplastico e per il carcinoma midollare la genetica e la biologia molecolare assumono un valore importante”.

Il carcinoma anaplastico è una malattia aggressiva e rapida nella progressione, difficile da diagnosticare in stadio precoce, mentre quello midollare ha tempi di progressione più lunghi. “Nel caso sia stato riscontrato un carcinoma midollare, la ricerca di mutazioni del gene RET è fondamentale”, prosegue Gay. “Se la mutazione è presente allo stadio germinale può essere necessario estendere l’indagine ai familiari e, in certi casi, si può arrivare a eseguire una tiroidectomia preventiva anche nel paziente giovane, per scongiurare la futura insorgenza di un tumore. Ma a prescindere da ciò, sapere se un individuo affetto da carcinoma midollare presenta mutazioni nel gene RET è utile perché esistono farmaci a bersaglio molecolare (vandetanib, selpercatinib, cabozantinib) che hanno ottenuto robusti successi contro le forme avanzate di carcinoma midollare”.

Ugualmente è accaduto per il carcinoma anaplastico della tiroide, in cui è riscontrabile con una discreta frequenza una mutazione del gene BRAF (fino al 45% dei casi). “La terapia combinata (dabrafenib e trametinib) si è rivelata in grado di rallentare in maniera significativa la progressione del tumore nei pazienti con questa mutazione”, conclude Gay. “Pertanto, in questo caso l’analisi genetica deve essere eseguita immediatamente, senza perdere tempo, e dovrebbe prevedere un allargamento della ricerca delle mutazioni anche nei geni RET e NTRK”.

I nuovi farmaci a bersaglio molecolare stanno contribuendo al cambiamento dei programmi di trattamento di prima e seconda linea del carcinoma tiroideo avanzato, a riprova della necessità di eseguire gli esami di biologia molecolare utili al corretto inquadramento del tumore; tuttavia, quello della sovra-diagnosi rimane un nodo da comprendere nelle sue dinamiche e da sciogliere, allo scopo di ridurre i trattamenti non necessari (l’asportazione della tiroide o di una parte di essa) ed evitare l’eccessivo dispendio economico da parte del sistema sanitario (le persone sottoposte a tiroidectomia devono poi assumere una terapia ormonale sostitutiva per il resto della loro vita).