Uno studio internazionale ipotizza un possibile legame tra il gene HTT e alcune forme di demenza frontotemporale e sclerosi laterale amiotrofica, ma sussistono dubbi a riguardo

Le malattie neurodegenerative rappresentano un capitolo di non facile comprensione, dal momento che per alcune di esse non sono ancora del tutto note le cause, mentre per altre non sono i chiari i meccanismi con cui si sviluppano. Inoltre, i sintomi di queste patologie possono assomigliarsi pericolosamente, rendendo difficoltosa la diagnosi differenziale, specie se non si dispone di marcatori specifici. In particolare, la malattia di Huntington sta ponendo medici e ricercatori davanti a svariati punti di domanda a cui non è semplice dare una risposta.

Tale realtà è stata evidenziata all’interno del libro bianco “Huntington - Da affare di famiglia a questione pubblica” ed è nuovamente emersa in un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Neuron, che esplora il legame tra la mutazione nel gene HTT, responsabile della malattia di Huntington, e due condizioni neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD).

Che fra le diverse malattie neurodegenerative non ci sia un confine netto dal punto di vista delle manifestazioni è ormai un’idea accettata da tempo, da cui è derivata una più moderna rappresentazione di queste condizioni: di fatto, il progresso tecnologico ha permesso di identificare nuovi geni coinvolti nella patogenesi molecolare di molte di esse e questo ha incrinato la storica classificazione sulla base del fenotipo - cioè dell’insieme dei sintomi - poiché si è osservato che molte di queste patologie, sebbene identiche da un punto di vista clinico, sono scatenate da mutazioni in geni differenti.

Coordinati dal prof. Bryan J. Traynor e dalla prof.ssa Sonja W. Scholz, del Johns Hopkins University Medical Center di Baltimora, gli autori dello studio pubblicato su Neuron hanno eseguito un’approfondita analisi genetica su migliaia di individui affetti da FTD e/o SLA, ottenendo un sequenziamento su larga scala del genoma di ognuno di essi, e hanno successivamente posto a confronto i risultati con le informazioni patogenetiche disponibili. Si è trattato di un immenso lavoro di analisi portato a termine su 2442 pazienti affetti da demenza frontotemporale e/o SLA, 2599 pazienti con demenza a corpi di Lewy (DLB) e 3158 individui sani. All’interno del primo gruppo, i ricercatori hanno individuato 3 pazienti nei quali era presente la ripetizione della tripletta CAG nel gene HTT che costituisce la cifra distintiva della malattia di Huntington.

I risultati di questo studio, quindi, sembrano indicare che l’espansione ripetuta della tripletta CAG possa essere anche all’origine forme di demenza frontotemporale e/o SLA distinte dalla malattia di Huntington. Andando a fondo nella revisione dei dati clinici dei 3 pazienti con ripetizione della tripletta CAG, a cui si sono aggiunti altri 5 pazienti da un ulteriore gruppo di 3674 persone affette da FTD/SLA, la diagnosi di FTD e/o SLA è stata confermata nella quasi totalità di essi, escludendo la possibilità che si trattasse semplicemente di errate diagnosi di malattia di Huntington.

Negli anni scorsi, diversi studi avevano evidenziato la possibile coesistenza di FTD, SLA e malattia di Huntington, ma in nessun caso FTD o SLA erano mai state trovate le ripetizioni della tripletta CAG tipiche della Huntington. Pertanto, gli autori dello studio pubblicato su Neuron hanno ipotizzato che in alcuni pazienti affetti da demenza frontotemporale e/o da SLA possa generarsi uno specifico modello di ripetizione della tripletta CAG in varie aree del cervello. Inoltre, se quello descritto negli 8 pazienti con ripetizione della tripletta CAG fosse un nuovo sottotipo di malattia di Huntington è evidente che i criteri di stadiazione della patologia, pubblicati da Jean-Paul Vonsattel nel 1985, dovrebbero essere aggiornati.

Tuttavia, in una lettera inviata alla redazione della rivista Neuron, alcuni studiosi hanno contestato le conclusioni di questa analisi, escludendo che il gene HTT possa essere coinvolto nell’origine di FTD e/o SLA e ricordando come sia arduo fare diagnosi di malattia di Huntington, dal momento che questa condizione può assumere molte forme (l’espansione della tripletta CAG è stata riscontrata in pazienti con FTD e/o SLA ma non è stata osservata in pazienti con demenza a corpi di Lewy, patologia che, sul piano cognitivo, è molto diversa dalla Huntington).

In ogni caso, il significato di questa tipologia di ricerca potrebbe fornire importanti spunti di riflessione a quanti sono impegnati nell’individuazione di terapie per le malattie neurodegenerative. Definire con precisione le caratteristiche cliniche e molecolari dei pazienti, infatti, è fondamentale per sviluppare trattamenti potenzialmente efficaci e potrebbe, nel contempo, spiegare i motivi del fallimento di alcuni filoni di studio.