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L’intervista all’esperta, la neuropediatra Patrizia Bergonzini, del Policlinico di Modena

Spesso la risposta arriva solo per puro caso: un sequenziamento dell’esoma eseguito per indagare un ritardo nello sviluppo, e nella refertazione compare una variante patogena nel gene AHDC1. È così che molte famiglie scoprono che il loro bambino ha la sindrome di Xia-Gibbs: una rara condizione genetica, descritta per la prima volta nel 2014 dagli scienziati Xia e Gibbs, e caratterizzata da disordine del neurosviluppo, disturbo del linguaggio, ipotonia e disturbo della coordinazione, epilessia, apnee del sonno e difficoltà respiratorie, problemi ortopedici. Nel mondo i casi documentati sono circa 530, in Italia una trentina.

Presso il Policlinico di Modena, la dottoressa Patrizia Bergonzini, Responsabile della sezione ambulatoriale di Neuropediatria, Unità Operativa di Pediatria, ha avuto modo di seguire circa 18 pazienti, che ha incontrato – insieme a un team multidisciplinare composto da neuropediatra, tecnico di neurofisiologia, medico di malattie rare pediatriche, genetista e ortopedico – soprattutto grazie ai “Syndrome Days”, organizzati insieme all’associazione Xia-Gibbs Italia. Le abbiamo chiesto di spiegarci cos’è, quali sono le manifestazioni e le cure previste per la sindrome, insieme agli aspetti di più difficile gestione per le famiglie dei pazienti.

COME SI MANIFESTA LA XIA-GIBBS

Tra le manifestazioni cliniche più frequenti della Xia-Gibbs la dottoressa Bergonzini ricorda: ritardo globale dello sviluppo con ritardo nell’acquisizione delle tappe neuromotorie, ritardo più o meno grave del linguaggio (molti bambini parlano poco o utilizzano frasi semplici), ipotonia neonatale e/o infantile, dismorfismi del volto (non sempre presenti), strabismo, bassa statura, problemi del sonno, come apnea ostruttiva o altri disturbi respiratori notturni, crisi epilettiche, che sono presenti nel 30% dei casi, anomalie cerebrali documentate neuro-radiologicamente (anomalie del corpo calloso, ritardo di mielinizzazione, cisti subaracnoidee), problemi ortopedici (come piede piatto, retrazione del tendine di Achille), scoliosi, reflusso gastroesofageo, disturbi alimentari, iperfagia, ossessione per il cibo.

UNA CAUSA GENETICA

“La sindrome di Xia-Gibbs è causata da varianti patogenetiche del gene AHDC1, localizzato sul cromosoma 1p36.11. Di solito si tratta di mutazioni troncanti de novo, ma sono possibili anche varianti de novo missenso, nonsenso/frameshift”, spiega Bergonzini. “De novo significa che la variante compare per la prima volta nel bambino e, nella maggior parte dei casi, non è presente nei genitori. Le mutazioni portano a malfunzionamento della proteina codificata da AHDC1, con conseguente impatto sul normale sviluppo”.

COME SI DIAGNOSTICA LA SINDROME DI XIA-GIBBS

Per confermare la diagnosi viene effettuato un esame genetico molecolare. “Il sequenziamento dell’esoma (WES) o del genoma (WGS) è il metodo più efficace per identificare varianti patogene in AHDC1”, precisa la dottoressa. “Spesso la diagnosi arriva casualmente dopo un esoma eseguito per investigare un ritardo neuroevolutivo”. Al contrario, il cariotipo e l’array-CGH di solito risultano normali e non identificano questa sindrome, che è dovuta a varianti puntiformi nel singolo gene. Fondamentali anche le valutazioni cliniche multidisciplinari da parte di neurologo pediatra, genetista clinico, foniatra, pneumologo, otorinolaringoiatra, fisiatra e fisioterapista.

DIFFERENZE CON ALTRE MALATTIE RARE O DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO

“Non esiste un unico segno caratteristico, ma la combinazione di un ritardo del linguaggio molto marcato, ipotonia significativa, problemi respiratori notturni, dismorfismi e la conferma della presenza di una variante patogena in AHDC1 distingue la sindrome da altre patologie”, spiega Bergonzini. Alcuni bambini con Xia‑Gibbs possono presentare tratti dello spettro autistico o ricevere una diagnosi di DSA prima di effettuare l’esame genetico, quindi la sovrapposizione esiste: “Per questo la conferma genetica rimane il criterio decisivo per la diagnosi differenziale”, chiarisce la neuropediatra.

EPIDEMIOLOGIA E POSSIBILITÀ DI SOTTODIAGNOSI

Le stime parlano di un’incidenza della Xia‑Gibbs inferiore a un caso su un milione di nati vivi. “Dalla prima descrizione della patologia, nel 2014, sono stati progressivamente pubblicati casi clinici e varie casistiche”, ricorda Bergonzini. “La Xia-Gibbs Society documenta attualmente circa 530 pazienti in tutto il mondo”. In Italia le persone affette sono circa una trentina. “Tuttavia non esistono stime precise a livello di popolazione perché la condizione è stata identificata in anni relativamente recenti e non esistono studi epidemiologici su larga scala. Per questo non è possibile fornire una cifra di prevalenza affidabile”. Sembra probabile, poi, che la sindrome sia sottodiagnosticata, per vari motivi: “Le manifestazioni cliniche sono parzialmente sovrapponibili ad altre cause di ritardo dello sviluppo e autismo. Non tutti i bambini con ritardo dello sviluppo vengono sottoposti a esoma/WES, specialmente in contesti con risorse limitate”, precisa la neuropediatra.

CURE E INTERVENTI RIABILITATIVI DISPONIBILI

“Non esiste un trattamento specifico o una terapia genica per la sindrome di Xia‑Gibbs”, sottolinea la neuropediatra. “La gestione è essenzialmente sintomatica e multidisciplinare”. Tra gli interventi riabilitativi precoci, accanto alla terapia occupazionale si consigliano i percorsi logopedici per i problemi del linguaggio e i percorsi fisioterapico-riabilitativi per l’ipotonia e i disturbi motori. “Per la gestione dei disturbi del sonno e delle apnee può essere effettuata una valutazione con polisonnografia, con possibili interventi ORL, come per esempio adenotonsillectomia se indicata, e CPAP in casi selezionati”, continua Bergonzini. “L’epilessia, se presente, viene trattata con farmaci anticrisi e, in caso di difficoltà di suzione o deglutizione nei primi mesi, è possibile ricorrere a supporto nutrizionale. Il follow‑up ortopedico è previsto in presenza di scoliosi o problemi ai piedi con ricorso ad ausili, come ortesi e supporti alla deambulazione, quando necessari”. Ci sono, poi, gli interventi educativi e comportamentali personalizzati, come i programmi educativi speciali, la terapia comportamentale per gli aspetti autistici o i problemi di adattamento, la terapia farmacologica con supporto della Neuropsichiatria Infantile. Fondamentale anche “il sostegno alle famiglie attraverso counseling genetico, informazioni su prognosi e percorsi riabilitativi, gruppi di supporto, associazioni e follow up con équipe multidisciplinare: neuropediatra, genetista, pneumologo, ORL, fisiatra, logopedista, nutrizionista,”.

LE SFIDE PRINCIPALI PER FAMIGLIE E CLINICI

Sono molte le sfide cliniche e umane in presenza di Xia-Gibbs. “L’incertezza prognostica rappresenta uno dei problemi principali per le famiglie”, avverte la neuropediatra. “La gravità può variare molto da paziente a paziente, e questo genera ansia. Poi ci sono le difficoltà del linguaggio e della comunicazione, che richiedono terapie intensive e spesso lunghe. La gestione dei disturbi del sonno influisce molto sulla qualità della vita del bambino e della famiglia, mentre le comorbilità mediche – come epilessia, problemi psichiatrici, problemi ortopedici e difficoltà nutrizionali – richiedono il coordinamento di più specialisti”. A complicare le cose c’è poi la questione dell’accesso alle terapie: “In molti contesti le risorse riabilitative necessarie non sono facilmente disponibili o non sono coperte dal Servizio Sanitario, e le famiglie si sentono abbandonate in particolare nella transizione all’età adulta”. Si aggiunge, infine, l’isolamento e il bisogno di informazioni: “Le famiglie cercano gruppi di supporto e informazioni affidabili”, rimarca la dottoressa. “La rarità della sindrome complica la reperibilità di dati fondati sulla prognosi a lungo termine”.

RICERCA E STUDI IN CORSO

Attualmente la ricerca si concentra principalmente su studi di caratterizzazione clinica (natural history), descrizione di nuovi casi e analisi genotipo‑fenotipo per capire la variabilità della patologia. “È in corso anche una valutazione delle caratteristiche elettroencefalografiche dei pazienti con epilessia e sindrome di Xia-Gibbs, che potrebbero essere utilizzate come ulteriore segno caratteristico per la diagnosi”, aggiunge Bergonzini. “Si sta inoltre procedendo anche alla realizzazione di registri di pazienti e studi osservazionali per raccogliere dati clinici standardizzati nel tempo. Alcuni laboratori, infine, stanno effettuando studi molecolari sul ruolo di AHDC1 e sul meccanismo patogenetico alla base della sindrome, perché comprendere la funzione della proteina è essenziale per ipotizzare terapie mirate”.

IL FUTURO DELLE TERAPIE

Al momento non ci sono terapie geniche o farmaci mirati approvati specifici per la sindrome di Xia-Gibbs. “Tuttavia, studi preclinici che investigano meccanismi molecolari potrebbero in futuro aprire la strada a interventi mirati, come per esempio terapie geniche o approcci di modulazione dell’espressione genica, ma questo rimane ancora ipotetico e collocabile in un orizzonte temporale medio-lungo”, commenta Bergonzini. “I progressi più immediati derivano da studi volti a migliorare la gestione clinica, linee guida e protocolli di follow‑up, e da trial futuri che potrebbero nascere se venissero identificati bersagli molecolari validi. Per tenersi aggiornati – conclude - è possibile consultare banche dati di trial clinici (es. clinicaltrials.gov), le principali riviste pediatriche e neurologiche, i registri e le associazioni di famiglie che spesso raccolgono informazioni aggiornate sugli studi in corso”.

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