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Come la genetica aiuta i medici a personalizzare le cure oncologiche

La medicina sta cambiando volto. Le terapie non sono più uguali per tutti, ma si costruiscono intorno alla persona, tenendo conto delle sue caratteristiche biologiche e genetiche. Uno degli strumenti di questa trasformazione è la farmacogenetica, la disciplina che studia come le varianti nel nostro DNA possano influenzare il modo in cui rispondiamo ai farmaci. Se ne parlerà il 15 aprile in Senato, in un evento promosso dalla SIGU (Società Italiana di Genetica Umana) e dalla SIF (Società Italiana di Farmacologia), dedicato al ruolo concreto della farmacogenetica nella pratica clinica.

La farmacogenetica è una disciplina ancora poco conosciuta dai pazienti, nondimeno può fare una differenza concreta nella sicurezza e nell'efficacia delle terapie. Conoscere in anticipo come il proprio organismo metabolizza certi farmaci permette ai medici di personalizzare le cure, anche quelle oncologiche, scegliendo la dose giusta fin dall'inizio e riducendo il rischio di effetti collaterali gravi.

“Non esiste un test unico in grado di prevedere tutti gli effetti collaterali di tutte le chemioterapie, ma per alcuni trattamenti esistono test farmacogenetici che aiutano a identificare persone con un rischio molto più elevato di grave tossicità a determinati farmaci”, spiega Sabrina Giglio, Direttore dell’Unità di Genetica Medica all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano (IRCCS Ospedale San Raffaele) e consigliera SIGU.

L'obiettivo è rendere le cure sempre più “a misura” del paziente e capire in anticipo quali farmaci hanno più probabilità di funzionare e quali, al contrario, rischiano di causare reazioni avverse o effetti indesiderati.

LA DIFFUSIONE DEI TEST FARMACOGENETICI NELLA PRATICA CLINICA

Sono test già utilizzati nella pratica clinica, ma non in modo uniforme. “Per alcuni farmaci, questi test non sono più considerati “sperimentali” – chiarisce la prof.ssa Giglio – bensì strumenti di medicina personalizzata con basi scientifiche solide. In Italia, le raccomandazioni AIOM–SIF del 2024 confermano l’importanza clinica di questi test nei farmaci per i quali il rapporto tra il gene e la tossicità è ben dimostrato. Inoltre, un’analisi italiana recente ha mostrato che tra il 2019 e il 2023 l’adozione dei pannelli in cui sono inseriti i geni DPYD/UGT1A1 è cresciuta: l’uso del pannello raccomandato SIF-AIOM è passato da 0% nel 2019 a 97% nel 2023 nei laboratori italiani che partecipavano al programma di qualità esterna. Questo ci dice che l’implementazione sta crescendo rapidamente, ma che non tutti i centri hanno ancora lo stesso livello di organizzazione”.

FARMACOGENETICA E SCELTA DELLA TERAPIA ONCOLOGICA PIÙ ADATTA

I test farmacogenetici del paziente servono soprattutto a capire quale farmaco o quale dose sia più sicura per quella persona. “Aiutano, quindi, a personalizzare il trattamento in base alla tollerabilità e, in alcuni casi, possono orientare il medico verso una scelta diversa se il rischio di tossicità è troppo elevato. Comunque, la scelta della terapia oncologica “più adatta” dipende spesso anche da un secondo tipo di esami: i test molecolari sul tumore, che cercano alterazioni come varianti patogenetiche o amplificazioni tumorali, utili a scegliere terapie mirate o l’immunoterapia. In altre parole, la farmacogenetica aiuta soprattutto a capire come il paziente metabolizza il farmaco; la profilazione molecolare del tumore aiuta a capire quale farmaco è più attivo contro quel tumore”.

TEST FARMACOGENETICI ED EFFICACIA DELLE CURE

Sono strumenti che possono migliorare soprattutto la sicurezza del trattamento, ma sull’efficacia, il beneficio è più indiretto che diretto. “Non bisogna promettere troppo”, ci dice Giglio. “Questi test, da soli, non garantiscono che la terapia “funzioni meglio” contro il tumore. Il loro vantaggio è comunque indubbio: è dimostrata la capacità di ridurre la tossicità grave, evitare ricoveri e limitare le interruzioni non programmate della terapia. Questo può tradursi in un percorso di cura più regolare e sostenibile. Nel trial randomizzato PREPARE, nei pazienti con tumori gastrointestinali, l’approccio pre-terapeutico guidato da DPYD e UGT1A1 ha ridotto del 90% il rischio di tossicità clinicamente rilevante nei portatori di genotipi “actionable”, con costi di gestione della tossicità inferiori, meno ospedalizzazioni e una migliore qualità di vita, con la qualità aggiustata, senza un peggioramento dell’intensità di trattamento né della sopravvivenza globale a 3 anni”. Il messaggio corretto è quindi che migliorano la sicurezza e pertanto possono aiutare la buona conduzione della cura.

QUANDO SONO INDICATI

“Possono essere effettuati da tutti i pazienti, ma hanno senso soprattutto in alcuni casi specifici – prosegue giglio. Tecnicamente, chiunque può eseguire un test genetico, ma dal punto di vista clinico, oggi questi esami sono utili soprattutto quando il paziente sta per ricevere farmaci per i quali esistono raccomandazioni solide. Oggi i casi più consolidati sono certamente gli esami su DPYD per fluorouracile/capecitabina/tegafur; UGT1A1 per irinotecan; TPMT e NUDT15 per mercaptopurina/tioguanina. Per molti altri chemioterapici, al momento, non esiste ancora un test farmacogenetico sufficientemente validato per un uso routinario. Non è, dunque, un esame “da fare sempre”, ma un test da usare quando il farmaco lo rende appropriato”.

COME SI ESEGUONO E CHI PUÒ PRESCRIVERLI

Il primo interlocutore è l’oncologo, prima di iniziare la terapia. In pratica, il test nasce quasi sempre all’interno del percorso oncologico ospedaliero, perché è l’oncologo a sapere quali farmaci saranno utilizzati e, di conseguenza, quali test sono davvero indicati.

“In molti centri il percorso prevede il coinvolgimento della farmacologia clinica, ma soprattutto della biologia molecolare e della genetica medica per l’esecuzione e l’interpretazione. Il genetista medico può essere particolarmente utile quando il risultato richiede una consulenza più approfondita o quando esistono anche implicazioni familiari o dubbi di genetica costituzionale più ampi. Il medico di famiglia può aiutare a orientare il paziente, ma di solito non è lui a impostare il test farmacogenetico oncologico. È sempre più necessario, tuttavia, che anche lui sia a conoscenza della necessità di eseguire questi test”.

DISPONIBILITÀ TRA SERVIZIO SANITARIO E STRUTTURE PRIVATE

I test sono già disponibili in molti centri pubblici, ma non ovunque allo stesso modo. In Italia, diversi ospedali, IRCCS e centri oncologici li hanno già implementati oppure inviano il campione a laboratori di riferimento. “L’accesso, purtroppo, non è ancora uniforme in tutto il territorio nazionale. Per questo, in alcune realtà, il test rientra nel percorso ospedaliero, mentre in altre può essere necessario un invio esterno o, in assenza di un percorso pubblico organizzato, ricorrere al privato. Talvolta, purtroppo, pur essendo disponibile, non è richiesto adeguatamente da tutti i professionisti di specialità, cioè non tutti gli oncologi lo prescrivono. Talvolta gli oncologi hanno bisogno di una risposta in tempi che, purtroppo, molti laboratori di genetica nel settore pubblico non sono in grado di garantire. Certamente l’offerta sta aumentando e l’adesione alle linee guida sta migliorando, ma si riscontrano ancora differenze tra laboratori e centri. Quindi, la risposta più corretta per il paziente è: sì, sono spesso disponibili nel Servizio sanitario, ma la disponibilità concreta dipende dal centro e dalla regione”.

A CHI RIVOLGERSI SE IL TEST NON È PROPOSTO DAL MEDICO

“Si può e si deve affrontare questo tema prima di iniziare alcune terapie, soprattutto quando si utilizzano farmaci per i quali esistono indicazioni farmacogenetiche ben consolidate. Se il centro non li esegue abitualmente, il paziente può chiedere se esiste un riferimento interno o esterno di genetica medica. Se il dubbio persiste, è ragionevole chiedere una seconda opinione presso un centro oncologico che abbia già implementato questi percorsi. Detto questo, bisogna essere realistici: solo una minoranza di pazienti ha oggi la preparazione, la familiarità con questi temi o la sicurezza necessaria per porre spontaneamente domande di questo tipo. Per questo, è fondamentale che siano i professionisti e i centri di cura a informare in modo proattivo, semplice e comprensibile quando questi test possono essere utili. La vera equità si realizza quando l’accesso a questi strumenti non dipende dal livello di istruzione, dalla cultura sanitaria o dalla capacità individuale di “sapere cosa chiedere”, ma da un percorso clinico ben organizzato”.

COSA SAPERE PRIMA DI DECIDERE SE FARE UN TEST FARMACOGENETICO

Che cosa significa ricevere il risultato di un test farmacogenetico? Come va letto e soprattutto come non va letto? La prof.ssa Giglio indica alcune chiavi di lettura fondamentali:

• Un risultato “positivo” non significa automaticamente che quel farmaco non si possa usare. Molto spesso significa che bisogna modificare la dose iniziale, monitorare meglio il paziente o, in alcuni casi selezionati, preferire un’alternativa. Per esempio, nel deficit completo di DPD le fluoropirimidine sono controindicate, mentre nei deficit parziali si può iniziare a dose ridotta.
• È importante distinguere tra test del paziente e test del tumore. La farmacogenetica studia il DNA costituzionale del paziente e serve soprattutto a prevedere la tossicità e la dose. I test sul tumore, invece, servono soprattutto a scegliere terapie mirate o immunoterapia. Sono due cose diverse ma complementari.
• Alcuni risultati possono interessare anche i familiari. Le varianti in geni come DPYD, TPMT, NUDT15 o UGT1A1 sono ereditarie; ciò non significa che i familiari siano “malati”, ma può essere utile saperlo se in futuro dovessero ricevere gli stessi farmaci. L’Agenzia Europa per i Medicinali (EMA), ad esempio, invita i pazienti con storia familiare di deficit di DPD a segnalarlo al medico.
• Il test ha più valore se viene fatto prima della terapia, non dopo una tossicità grave. L’utilità maggiore è nella fase pre-terapeutica, quando il medico può ancora scegliere la dose e la strategia iniziale in modo personalizzato. Questo è il senso stesso della medicina di precisione.
• Il risultato va sempre interpretato dal team curante. Un test genetico, da solo, non basta: va discusso con l’oncologo, il genetista e il farmacologo, e integrato nel contesto clinico complessivo.

“Oggi – conclude Giglio – possiamo dire che esiste ormai un nucleo di farmacogeni clinicamente ‘azionabili’, cioè geni per i quali il risultato del test può tradursi in una decisione concreta sulla terapia: scelta del farmaco, riduzione della dose, monitoraggio più stretto o, in alcuni casi, evitamento del trattamento. Attualmente sono almeno 14 i farmacogeni selezionati e supportati da linee guida internazionali autorevoli, in particolare quelle del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) e del Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), e quindi particolarmente adatti all’implementazione clinica. In altre parole, non sono più marcatori teorici, sono geni per i quali esistono raccomandazioni pratiche e che già oggi possono sostenere strumenti come i clinical decision support systems nei percorsi pilota e, sempre di più, nella pratica clinica reale”.