Dr.ssa Cereda e team screening neonatale Lombardia

Cereda (Buzzi): “Dopo SMA e adrenoleucodistrofia, entro 2025 vorremmo estensione a immunodeficienze congenite, leucodistrofia metacromatica e patologie lisosomiali”

Sono circa 68mila i nati ogni anno in Lombardia, un numero che supera di gran lunga quello delle altre regioni italiane e che rende ancora più significativo l’impegno della Regione per il graduale e progressivo ampliamento del panel di patologie oggetto di screening neonatale. Di recente la Regione Lombardia ha inserito anche l’atrofia muscolare spinale (SMA) tra le patologie oggetto di screening neonatale, ma ha già pronti all’avvio altri progetti pilota, dedicati in particolare alle leucodistrofie. Ad aiutarci nel fotografare la situazione attuale e i progetti per il futuro è la Dr.ssa Cristina Cereda, Direttore dell’UOC Screening Neonatale, Genomica Funzionale e malattie rare dell’Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi” di Milano, che abbiamo intervistato.

Dr.ssa Cereda, come buona parte delle regioni italiane, in attesa dell’allargamento del panel dello SNE a livello di normativa nazionale, anche la Lombardia si è adoperata per integrare progressivamente la lista delle patologie soggette a obbligo di legge, ampliando le possibilità diagnostiche dello screening neonatale. A oggi, quante e quali sono le patologie oggetto di screening per i neonati nati nella regione?

Fino al 2023, l’iter di introduzione delle patologie nello screening neonatale della Regione Lombardia ha seguito sostanzialmente quello nazionale. Abbiamo iniziato nel 1977 con la fenilchetonuria (PKU), cui si sono aggiunti nel 1979 l’ipertiroidismo congenito, nel 1983 la fibrosi cistica e qualche anno dopo l’iperplasia surrenalica. È invece del 2016 il progetto pilota, stabilizzato nel 2018 con Delibera della Giunta Regionale n. XI/110, che ha reso operativo lo screening neonatale esteso (SNE) comprendente le 49 patologie metaboliche previste dal Decreto del Ministero della Salute del 13 ottobre 2016.

Dopo una delibera regionale del luglio di quest’anno (DGR n. XII/596 del 10 Luglio 2023), dal 15 settembre 2023 è stato avviato anche screening per la SMA, ai sensi di quanto previsto dal comma 544 dell’art. 1 della Legge 145/2018, che vorrebbe integrate nello SNE le malattie neuromuscolari genetiche, le immunodeficienze congenite severe e le malattie da accumulo lisosomiale.

Sono così un totale di 53, definite in parte dalla normativa nazionale e in parte da iniziative regionali, le patologie il cui screening è disponibile per i nuovi nati in Lombardia.

L’ultima patologia aggiunta è l’atrofia muscolare spinale (SMA), il cui screening è operativo a partire dallo scorso 15 settembre. Quali modifiche sono state apportare, se ce ne sono state, alle procedure di raccolta e analisi dei campioni per integrare la SMA? Ha già disponibili i dati di questi primi due mesi di screening?

Intanto vorrei fare una premessa importante: mentre lo SNE viene effettuato di default su tutti i nuovi nati, quello per la SMA è su base volontaria e richiede da parte dei genitori l’accettazione di un consenso a parte, poiché l’attuazione dello screening è basata su un atto regionale e non è ancora stata inserita nei LEA. Pertanto la sua obbligatorietà potrebbe essere contestabile anche se prevista dalla L. 167/2016. Secondo quanto previsto dalla Legge Regionale n. 34 del 29 dicembre 2022, ovvero quella che ha previsto l’inserimento della SMA nel panel di screening, tutti i punti nascita del territorio sono obbligati a dare la possibilità ai genitori di partecipare, fornendo adeguata informativa e consenso. Tuttavia il carico di lavoro spesso fa sì che il percorso informativo sia carente o sbrigativo, per questo ad oggi l’adesione da parte dei genitori non è totale ma solo dell’81%. Proprio per questo stiamo lavorando in Regione per rafforzare la comunicazione e l’informazione sullo screening neonatale: abbiamo realizzato un pieghevole, che è già disponibile in tutti i 56 punti nascita e sul sito della Regione (scaricabile qui Ndr), e anche un video, che presto sarà veicolato su tutto il territorio regionale.

Operativamente lo screening per la SMA è gestito dallo stesso Laboratorio regionale che effettua già gli altri screening, ovvero il laboratorio di Riferimento Regionale per lo Screening Neonatale – Ospedale dei Bambini “V. Buzzi”. Il prelievo di DBS (Dried Blood Spot) è unico, come pure il cartoncino è unico. Tutti i campioni, indipendentemente dalla struttura in cui avviene la nascita, vengono inviati al Laboratorio Regionale dell’Ospedale Buzzi che, nel giro di 24-48 ore, è in grado di produrre un unico referto di screening, che metta insieme la mappatura metabolica e quella genetica di primo livello.

In caso di screening positivo per la SMA la Legge Regionale prevede che la presa in carico del paziente sia gestita in maniera centralizzata dal IRCCS Carlo Besta di Milano, che si farà poi carico di indirizzare la famiglia, a seconda della provenienza, in uno dei centri di riferimento per le malattie neuromuscolari territoriali appartenenti alla Rete Regionale Malattie Rare: l’Ospedale dei Bambini V. Buzzi, il IRCCS Policlinico di Milano, l’IRCCS Mondino di Pavia, l’IRCCS San Raffaele e i centri NeMO di Milano e Brescia.

Per le patologie metaboliche i centri clinici di riferimento sono, invece, l’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza, l’IRCCS Policlinico di Milano, l’Ospedale dei Bambini V. Buzzi di Milano e l’Ospedale Santi Paolo e Carlo di Milano. Per la fibrosi cistica la presa in carico è indirizzata verso gli Spedali Civili di Brescia o l’IRCCS Policlinico di Milano.

Sono, infine, ancora in via di definizione i centri clinici di riferimento per l’ipotiroidismo congenito e l’iperplasia surrenalica congenita anche se negli anni scorsi la maggior parte dei bambini positivi allo screening per queste patologie sono stati presi in carico dall’IRCCS San Raffaele.

Dal punto di vista diagnostico, invece, posso dire che in questi due mesi dall’avvio dello screening della SMA, abbiamo effettivamente rilevato uno positivo. Il neonato era però, purtroppo, affetto SMA0, per la quale non esiste a oggi un trattamento efficace, e non abbiamo dunque potuto avviare il percorso terapeutico.

Come Osservatorio Malattie Rare abbiamo pubblicato a inizio 2023 un Quaderno che ha raccolto il parere favorevole di molti clinici sulla possibilità di allargare la lista di patologie da poter inserire nello SNE, nel rispetto dei Criteri di Wilson e Jungner. Tra queste, oltre alla SMA, ci sono le malattie di Fabry, Gaucher e Pompe, la mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I), l’adrenoleucodistrofia X-linked (X–ALD), le immunodeficienze ADA–SCID e PNP-SCID e le altre immunodeficienze rilevabili con test TREC/KREC e la sindrome adrenogenitale (CAH). Qual è la sua opinione su questo?

La Lombardia si trova sostanzialmente in linea con questa valutazione, abbiamo infatti avviato un percorso di sviluppo per l’allargamento dello SNE alle patologie identificate dal già citato comma 544 della legge del 2016.

Inoltre, è già attivo dal settembre 2021, presso l’Ospedale dei Bambini V. Buzzi di Milano, un progetto pilota per lo screening dell’adrenoleucodistrofia X-linked. Si tratta di un progetto finanziamento dal Ministero della Salute, con capofila l’Ospedale Buzzi, che non ha alle spalle una delibera regionale. Per questo i centri nascita non sono obbligati a proporre lo screening e hanno aderito solamente in 32 centri su 56 in totale. Nonostante questo, su 59mila bambini sottoposti a screening siamo stati in grado di rilevare cinque positività e una diagnosi differenziare di Sindrome di Zellweger.

Il percorso progressivo che citavo prima ci porterà a includere, se verranno confermati gli attuali indirizzi regionali, nel panel le immunodeficienze congenite severe da TREC/KREC, indicativamente nel primo trimestre del 2024, non su tutta la popolazione di nuovi nati ma sempre su base volontaria dei genitori con un’informativa ad hoc esattamente come la SMA.

È in partenza sempre a inizio 2024 anche un progetto pilota, sempre su base volontaria, per lo screening della leucodistrofia metacromatica, finanziato da Fondazione Telethon, con la partnership  della Fondazione Buzzi, che avrà una durata di 30 mesi. In questo caso, se lo screening dovesse risultare positivo, il centro clinico di riferimento per la terapia sarà l’Ospedale San Raffaele, già attivo nella somministrazione della terapia genica per questa patologia.

Ci vorrà invece un po’ più di tempo, necessario a trovare la copertura economica e a predisporre le tecnologie e i protocolli laboratoristici per le patologie metaboliche lisosomiali come le malattie di Fabry, di Pompe e di Gaucher e la MPS I. Anche di questo stiamo parlando in Regione Lombardia per tentare l’ampliamento del panel all’inizio del 2025.

Da ultimo vorrei citare un progetto, partito da pochissimo e finanziato dal Ministero della Salute con dei fondi PNRR, di resistenza agli ormoni tiroidei che però fondamentalmente ci permette di screenare il T3 e il T4, due ormoni che completano la possibilità di definire il panel dell’ipotiroidismo congenito, in quanto permette di identificare i casi di ipotiroidismo centrale e i casi di resistenza agli ormoni. Questo stesso screening consente inoltre di identificare i casi di un’altra patologia rara, la sindrome di Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS), conosciuta anche come deficit di MCT8. Anche in questo caso si tratta di un progetto pilota che ha come centro di riferimento l’IRCCS Auxologico di Milano e l’Ospedale dei Bambini V. Buzzi come centro Screening.

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