Sperimentazioni

Il farmaco, un inibitore di KRAS(G12C), ha mostrato una significativa sopravvivenza libera da progressione di malattia

Amgen ha annunciato i primi risultati dello studio di Fase II CodeBreaK 100 per la valutazione del farmaco sperimentale sotorasib (AMG 510) in 126 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con mutazione KRAS(G12C), in occasione del Presidential Symposium della IASLC World Conference on Lung Cancer 2021. Si tratta dei primi risultati dello studio registrativo di Fase II condotto su pazienti con NSCLC con un follow-up mediano di oltre un anno.

Sotorasib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) e un tasso di controllo della malattia (DCR) confermati rispettivamente del 37,1% e dell’80,6% e una durata mediana della risposta di 10 mesi. I risultati hanno anche evidenziato che sotorasib è il primo inibitore di KRAS(G12C) a dimostrare, in uno studio di Fase II, una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativa (6,8 mesi) con un follow-up a lungo termine.

I pazienti sono stati trattati con sotorasib 960 mg in somministrazione orale giornaliera. L’81% dei pazienti, arruolati nello studio, erano in progressione di malattia dopo essere stati trattati con la chemioterapia a base di platino e con gli inibitori di PD-L1; i rimanenti pazienti erano in progressione dopo aver ricevuto una sola di queste terapie.

Oltre l’80% dei pazienti ha ottenuto il controllo della malattia, con 3 risposte complete e 43 risposte parziali, mentre la migliore riduzione mediana del tumore tra tutti i pazienti che hanno risposto alla terapia (n=46) è stata del 60%. Il tempo mediano per ottenere una risposta obiettiva è stato di 1,4 mesi. Sotorasib ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 1 o 2 (da lievi a moderati) e nessun caso di decesso correlato al trattamento. Eventi avversi di grado 3 sono stati riferiti in 25 pazienti (19,8%) e solo 1 paziente (0,8%) ha riferito eventi avversi di grado 4. Gli eventi avversi riferiti con maggiore frequenza (di qualsiasi grado) sono stati diarrea (31%), nausea (19%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (15,1%) e dell’aspartato aminotransferasi (15,1%). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 7,1% dei pazienti.

“I risultati dello Studio di Fase II su sotorasib sono incoraggianti, perché mostrano una risposta obiettiva nel 37,1% dei pazienti e un controllo di malattia in oltre l’80% dei pazienti”, spiega Silvia Novello, Direttore Unità Oncologia Toracica, San Luigi di Orbassano (TO), Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Torino, Presidente Associazione WALCE (Women Against Lung Cancer). La professoressa Novello coordina a livello nazionale lo studio di Fase III CodeBreak 200, attualmente in corso, che coinvolge 16 Centri italiani e 15 Paesi europei. “Osservare risposte rapide, profonde e durature in pazienti che fino ad oggi non avevano una specifica terapia mirata, rappresenta un importante progresso nella ricerca. Il prossimo passo, che potrebbe rappresentare una svolta nella terapia di questi tumori solidi, è lo studio di Fase III su sotorasib”, conclude Novello.

Nelle analisi esplorative, sotorasib ha mostrato risposte incoraggianti anche in pazienti che presentavano co-mutazioni, inclusi i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 negativo o basso e quelli con mutazione di STK11. Queste co-mutazioni sono state associate a prognosi negative nei pazienti con NSCLC trattati con immunoterapia e chemioterapia.

“Ad oggi non esistono opzioni terapeutiche approvate specificamente dirette contro la proteina KRAS mutata”, aggiunge Umberto Malapelle, Supervisor del Laboratorio di Patologia Molecolare Predittiva del Dipartimento di Sanità Pubblica dell’Università degli Studi di Napoli Federico II. “Dopo tanti anni di insuccessi, i nuovi dati su sotorasib rappresentano una ‘luce in fondo al tunnel’. La diagnosi delle mutazioni di KRAS è una sfida per chi si occupa di patologia molecolare predittiva per il tumore al polmone in stadio avanzato, perché nonostante la scarsa quantità di tessuto a disposizione dobbiamo analizzare simultaneamente il crescente numero di biomarcatori ed è quindi necessario implementare tecnologie di biologia molecolare di nuova generazione. Auspichiamo che il test per la valutazione delle mutazioni in KRAS per i pazienti con tumore del polmone in stadio avanzato possa presto diffondersi capillarmente su tutto il territorio nazionale”.

“I pazienti con NSCLC avanzato che non hanno risposto al trattamento di prima linea hanno poche opzioni terapeutiche disponibili. L’obiettivo della Ricerca Amgen è dare risposte terapeutiche adeguate a questi pazienti”, dichiara David M. Reese, Executive Vice President of Research and Development di Amgen. “La ricerca di terapie mirate su KRAS impegna da 40 anni ricercatori di tutto il mondo, e siamo fieri del fatto che sotorasib abbia dimostrato risposte rapide, profonde e durature nello studio di registrazione di Fase II, che si è svolto in tempo record, e della prospettiva che possa diventare la prima terapia target approvata per questi pazienti”.

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule rappresenta l’80%-85% di tutti i carcinomi polmonari, e la maggior parte dei pazienti (66%) riceve una diagnosi di malattia in stato avanzato o metastatico. KRAS(G12C) è una delle mutazioni più diffuse alla base dell’NSCLC e si registra un forte bisogno insoddisfatto e risultati insoddisfacenti nel trattamento di seconda linea dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule KRAS(G12C)-mutato. Circa il 13% dei pazienti con NSCLC è colpito dalla mutazione KRAS(G12C) e ogni anno, in Europa, contiamo circa 33.000 nuove diagnosi di NSCLC con mutazione KRAS(G12C).