Dr.ssa Laura Cristoferi (Monza): “Fondamentale che i test genetici vengano richiesti, interpretati o concertati con i centri di riferimento, soprattutto nel contesto del paziente adulto”
L’acronimo PFIC, che sta per colestasi intraepatica familiare progressiva, indica un insieme di malattie genetiche rare, a trasmissione autosomica recessiva, che ostacolano la formazione e il corretto deflusso della bile dal fegato alle vie biliari. “L’incidenza stimata è di circa un caso su 50.000–100.000 nati e costituiscono il 10-15% di tutte le colestasi neonatali, anche se non sono ancora disponibili dati specifici per il territorio italiano. Pertanto, la PFIC rientra nelle cause più prevalenti di colestasi dell’età neonatale e pediatrica”, spiega la dr.ssa Laura Cristoferi, del Centro Malattie Autoimmuni del Fegato (Unità di Gastroenterologia) dell'IRCCS Fondazione San Gerardo Dei Tintori di Monza, centro che fa parte della Rete di Riferimento Europea per le malattie epatiche rare, ERN RARE-LIVER.
“Negli adulti, invece, le colestasi su base genetica come la PFIC sono meno frequenti, ma probabilmente anche sottodiagnosticate e inquadrate come colestasi di altra natura (immunomediate o secondarie). Questo perché la malattia si manifesta in modo più lieve e, in molti casi, la mutazione genetica che ne è alla base è presente soltanto in eterozigosi (cioè su un solo cromosoma). In questa popolazione di pazienti, inoltre, le colestasi genetiche si presentano in maniera eterogenea, con patologie che hanno un diverso grado di severità e che includono colestasi cronica (con o senza prurito), colestasi episodica o ricorrente, colestasi gravidica (ad esordio tipico nel terzo trimestre di gravidanza), sindrome da ridotta escrezione di fosfolipidi (LPAC), epatopatia colestatica da farmaci (conseguente all’assunzione di medicinali predisponenti) e cirrosi epatica criptogenica”.
Dott.ssa Cristoferi, quante forme di PFIC esistono e quali sono le loro caratteristiche, in particolar modo negli adulti?
“I progressi nella comprensione dei geni e della funzione delle proteine coinvolte nell'omeostasi biliare, uniti all'introduzione dei nuovi strumenti di sequenziamento genico (Next Generation Sequencing, NGS), più rapidi ed economici, hanno permesso di identificare sempre più pazienti con colestasi genetica. Ad oggi sono stati individuati 13 geni associati a PFIC e il loro numero è in continuo incremento. Ogni gene induce una PFIC con caratteristiche differenti. Se consideriamo le tre forme classiche di colestasi intraepatica familiare progressiva, vediamo che la PFIC1 (causata dalla mutazione del gene ATP8B1 che codifica per la proteina FIC1) e la PFIC2 (causata dalla mutazione del gene ABCB11, che codifica per la proteina BSEP) sono caratterizzate da colestasi epatocellulare associata a prurito e ad incremento degli acidi biliari sierici, ma con bassi valori di gamma glutamil transpeptidasi (GGT). Questo è dovuto al fatto che gli acidi biliari rimangono negli epatociti, le cellule del fegato, danneggiando quest’ultime piuttosto che l’epitelio dei dotti biliari. Negli adulti si manifestano solitamente con colestasi episodiche o ricorrenti, con colestasi cronica più o meno associata ad evoluzione cirrotica o con epatopatie colestatiche da farmaco. Il prurito può essere marcato e la PFIC2 si associa anche a un maggior rischio di sviluppare epatocarcinoma. La PFIC3 (causata dalla mutazione del gene ABCB4, che codifica per la proteina di membrana MDR3) è invece caratterizzata da alti livelli di GGT e negli adulti può manifestarsi come colestasi gravidica, come sindrome da ridotta escrezione di fosfolipidi o come colestasi cronica associata a colangite sclerosante. Proseguendo, abbiamo la PFIC4 (causata da mutazione del gene TJP2, che codifica per una proteina che media l’adesione epiteliale) e la PFIC5 (causata da mutazione del gene NR1H4, che codifica per FXR, un recettore nucleare che regola il metabolismo degli acidi biliari), patologie più rare che si associano a livelli di GGT normali. Nella PFIC5, inoltre, è stato descritto un aumentato rischio di sviluppare neoplasie epatiche”.
Quanto incide, sulla diagnosi, questa variabilità genetica?
“Nella colestasi dell’età adulta la diagnosi è resa complessa non solo dalla grande quantità di geni coinvolti, ma anche dalla presenza di varianti genetiche di significato incerto, chiamate VUS (Variant of Uncertain Significance). Questo significa che, in alcuni pazienti, il test genetico individua una mutazione ma non si sa ancora se quella specifica alterazione comprometta davvero la funzione di una data proteina e quindi causi la malattia. In questi casi, quindi, pur avendo trovato una mutazione in un gene noto per essere associato a PFIC o ad altre colestasi genetiche, non si può formulare una diagnosi definitiva, perché non ci sono dati sufficienti per attribuire con certezza a quella mutazione un effetto clinico. Per questo è fondamentale che i test genetici vengano richiesti, interpretati o concertati con i centri di riferimento per queste patologie, dove la valutazione dei risultati avviene in un contesto multidisciplinare che include genetisti, epatologi, patologi e radiologi che approfondiscono ogni aspetto del caso e determinano la causalità o la potenziale associazione della mutazione con il caso clinico. È bene ricordare che la ricerca sta facendo grandi progressi, e ciò permette ogni anno di riclassificare sempre più varianti e dare a molti pazienti una diagnosi più chiara e definita”.
Qual è, oggi, il panorama delle opzioni terapeutiche per la PFIC nel contesto dell’adulto?
“Negli adulti con colestasi genetica, le cure hanno ancora oggi soprattutto lo scopo di alleviare i sintomi – in particolare il prurito, che può essere molto invalidante – e di prevenire le complicanze, come la formazione di calcoli o la progressione verso la cirrosi. Le scelte terapeutiche dipendono dal tipo di gene coinvolto e dalla gravità della malattia. Tradizionalmente, la terapia farmacologica per la PFIC si è principalmente basata sull’uso “off-label” dell’acido ursodesossicolico (UDCA), impiegato soprattutto nei pazienti con mutazioni nel gene ABCB4 (PFIC3). In altre forme di PFIC, però, l’efficacia del medicinale sulla colestasi e sul prurito è scarsa e i dati nell’adulto sono limitati. Tuttavia, negli ultimi anni sono entrati in scena i cosiddetti IBAT-inibitori, farmaci come odevixibat e maralixibat, specificamente approvati per la PFIC, che hanno cambiato in modo significativo il panorama terapeutico della patologia nei bambini e stanno iniziando a farsi strada anche negli adulti. Gli IBAT-inibitori agiscono bloccando il riassorbimento degli acidi biliari a livello dell’ileo terminale, cioè l’ultima parte dell’intestino tenue. In questo modo diminuiscono la quantità di acidi biliari che torna al fegato attraverso il circolo entero-epatico: il risultato è una riduzione del prurito e degli acidi biliari sierici. Odevixibat, somministrato una volta al giorno, è rimborsato in Italia per l’uso nei pazienti con PFIC a partire dai 6 mesi di età; maralixibat invece, somministrato due volte al giorno, è rimborsato a partire dai 3 mesi. Gli studi hanno mostrato un beneficio chiaro sui bambini, sia in termini di riduzione del prurito che di riduzione degli acidi biliari sierici, con un buon profilo di sicurezza. Per gli adulti, però, i dati e l’esperienza clinica sono ancora limitati. Quando la terapia farmacologica non è sufficiente, si può ricorrere a procedure più invasive. Nei casi di prurito intrattabile si può valutare la diversione biliare, un intervento chirurgico che riduce l’assorbimento degli acidi biliari deviando il flusso della bile stessa. Nei quadri più avanzati, con cirrosi scompensata/complicata o prurito che non risponde a nessun trattamento, il trapianto di fegato rimane l’unica opzione risolutiva. In sintesi, la terapia delle colestasi su base genetica nell’adulto resta in gran parte basata su terapie di supporto e sulla gestione delle complicanze, ma i progressi della ricerca – in particolare sugli IBAT-inibitori – aprono la strada a nuove possibilità che, in futuro, potrebbero cambiare in modo sostanziale la qualità di vita anche dei pazienti adulti”.
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