L’approfondimento speciale con le interviste agli esperti. Lo stato dell’arte della PGD e le risposte alle domande sulla tecnica, i costi e le possibilità alternative
La diagnosi genetica preimpianto (PGD) è una procedura che consente alle coppie “a rischio” di malattie geneticamente trasmissibili (quelle in cui entrambi i partner sono portatori sani del difetto genetico, come la talassemia e la fibrosi cistica), di evitare il rischio che il loro bambino nasca con la malattia genetica di cui sono portatori. Tuttavia, si tratta di una procedura attiva solo in pochissimi Centri di cura italiani a costi sostenuti e con esiti incerti, nonostante la normativa vigente in Italia preveda scenari meno complicati per queste coppie “a rischio”. Per fare il punto su tutti questi aspetti della PGD, abbiamo parlato con il dottor Antonino Guglielmino - Presidente Società Italiana Riproduzione Umana (SIRU), Ginecologo e Direttore Sanitario del Centro Hera di Catania – e con la dottoressa Sandrine Chamayou, Embriologa e biochimica del medesimo Centro. Abbiamo anche ascoltato il punto di vista del prof. Aurelio Maggio - Direttore del Campus di Ematologia “Franco e Piera Cutino” di Palermo - uno degli ematologi italiani con maggiore esperienza nel campo della Talassemia, per comprendere quanto oggi la PGD sia una reale opportunità per le coppie “a rischio” di anemia mediterranea.
Dottor Guglielmino, iniziamo da lei. Qual è l’obiettivo della PGD per una coppia “a rischio” di talassemia?
“L’obiettivo della diagnosi genetica preimpianto è, in generale, quello di iniziare una gravidanza con degli embrioni che siano stati testati dal punto di vista genetico - nel nostro caso specifico il gene della talassemia - al fine di identificare la presenza della malattia genetica negli embrioni generati in vitro. Così facendo – spiega Guglielmino - si evita l’inizio di una gravidanza con un embrione affetto, ossia un embrione che svilupperà la malattia. Pertanto, si impianterà sia l’embrione sano, sia l’embrione portatore sano della malattia, nel nostro caso di talassemia. Perché l’obiettivo non è eliminare il tratto genetico ma far in modo che il feto non sviluppi la malattia.”
Qual è il percorso che deve seguire una coppia “a rischio” di talassemia per accedere alla PGD?
“Il percorso è il medesimo che segue una coppia infertile che accede ad un trattamento di procreazione medicalmente assistita (PMA) per permette il recupero di ovociti da fertilizzare con gli spermatozoi del partner. Mentre nella coppia che ha un problema di infertilità l’embrione fecondato in vitro è trasferito direttamente nell’utero della donna - spiega il Presidente della SIRU - nel caso della coppia “a rischio genetico” l’embrione deve essere prima sottoposto ad una analisi molecolare per individuare la presenza delle mutazioni della malattia. Dopo la fertilizzazione, infatti, gli embrioni sono 'coltivati' in vitro per raggiungere - tra il quinto e il sesto giorno - lo stato di sviluppo chiamato blastocisti. A questo stadio vengono prelevate qualche cellula del trofoblasto, le prime cellule che sviluppano la placenta. Quindi non si fa un intervento diretto sull’embrione, ma sulle cellule che poi costituiranno la placenta. Le cellule prelevate dal trofoblasto – circa cinque cellule - sono analizzate e processate al fine di determinare la presenza (o l’assenza) delle mutazioni causative. Pertanto, per le coppie “a rischio genetico” è previsto un passaggio in più rispetto alle coppie infertili.”
Quali sono le percentuali di successo della PGD?
“Come prima cosa, dobbiamo distinguere due fasi – spiega la Dr.ssa Chamayou - La fase preparativa alla diagnosi genetica di preimpianto vera e propria e la fase (successiva) della fecondazione in vitro. Per la prima fase - poiché per la PGD, come detto, l’obiettivo è quello di individuare gli embrioni non malati a differenza della diagnosi prenatale che ha l’obiettivo di rilevare la presenza del feto malato – innanzitutto è necessario conoscere esattamente gli alleli dei pazienti, ossia la sequenza genetica del gene, che si trovano nella stessa posizione su ciascun cromosoma omologo. Per farlo procediamo con un set molecolare, ossia chiediamo alla coppia, ma anche ai loro familiari più vicini, di eseguire un prelievo di sangue perché dobbiamo conoscere l’alleli mutato non soltanto a livello del punto della mutazione, ma anche comprendere se attorno al punto della mutazione vi sono dei polimorfismi. Riuscendo a fare un set-up molecolare appropriato, come appena descritto, l’attendibilità della diagnosi dal punto di vista molecolare è altissima, oltre il 95%. Per quanto riguarda la seconda fase, quella della percentuale di fecondazione, molto dipende dalla coppia. Se si tratta di una coppa giovane – tra i 20 ed i 35 anni – la riserva ovarica della donna è molto buona e la probabilità di avere delle blastocisti è attorno al 50-70%. Quando l’età della donna supera i 35 anni, la resa è decisamente più bassa. Gli embrioni devono avere la possibilità di raggiungere lo stato di blastocisti e in età avanzata la probabilità che lo raggiungano si abbassa. In questi casi il nostro Centro valuta le capacità delle coppie di eseguire un percorso di diagnosi preimpianto con buon esito.”
Le procedure per la procreazione medicalmente assistita e per la diagnosi genetica preimpianto possono avere effetti collaterali?
“Più che di effetti collaterali parlerei di possibili complicanze – spiega Guglielmino - La prima riguarda la possibilità di avere una gravidanza plurima, caso in cui la patologia ostetrica aumenta notevolmente, tanto che spesso questa tipologia di gravidanze non arriva a conclusione Ma questo aspetto con la diagnosi preimpianto viene eliminato poiché gli embrioni vengono crioconservati e trasferiti successivamente in utero uno per uno. L’altra complicanza potrebbe essere di carattere chirurgico, durante il prelievo ovocitario ci potrebbe essere uno stillicidio ematico che richiede un successivo intervento per chiudere il vaso rimasto aperto. Si tratta di casi estremante rari, parliamo dello 0,5-0,6% dei casi. Inoltre, potrebbe esserci uno stato di discomfort della donna per l’iperstimolazione, ossia una eccessiva produzione di follicoli dovuti proprio alla procedura della DGP. Questo può produrre per la donna dei fastidi – seppur transitori, della durata di 10-15 giorni circa - come nausea, vomito, dissenteria.”
Qual è l’atteggiamento delle coppie “a rischio” di talassemia nei confronti della PGD ?
“Su questo argomento abbiamo realizzato nel 1998 uno studio relativo al grado di accettabilità della diagnosi genetica preimpianto da parte delle coppie “a rischio” di talassemia. I risultati dello studio pubblicato su Human Reproduction – spiega la Dr.ssa Chamayou - indicavano come quasi l’87% degli intervistati ritenesse accettabile praticare la PGD. Oggi, a distanza di oltre 20 anni da quello studio, posso dirle che, per quello che è la nostra esperienza, eseguiamo moltissime diagnosi genetiche preimpianto per la fibrosi cistica, altra malattia geneticamente trasmissibile. Mentre realizziamo soltanto 15 cicli l’anno per talassemia. Questa differenza, a mio avviso, può essere spiegata in due modi: o la PGD è poco conosciuta tra le coppie “a rischio” di talassemia, o il miglioramento della qualità della vita dei pazienti con talassemia è stato tale, negli ultimi anni, da indurre le varie coppie a procedere con la gravidanza, anche se il feto risultasse affetto, senza intraprendere il percorso della diagnosi preimpianto".
Qual è oggi la qualità e l’aspettativa di vita di un paziente con talassemia? Quanto questo può incidere sulla scelta di un percorso di PMA con diagnosi preimpianto?
“La talassemia è una anemia ereditaria che comporta, per chi ne è affetto, la necessita di sottoporsi, ogni 15 20 giorni, a trasfusioni di sangue, fin dal sesto mese di vita e per tutta la vita. Il trattamento di questa malattia – spiega il Prof. Aurelio Maggio, Direttore del Campus di Ematologia “Franco e Piera Cutino” di Palermo - ha fatto notevoli progressi negli ultimi venti anni, in quanto alle trasfusioni di sangue si accompagnano le terapie chelanti, ossia quelle terapie che riducono il ferro in eccesso causato dalle continue trasfusioni evitando, in questo modo, le complicanze d’organo che l’accumulo di ferro produrrebbe. Le trasfusioni di sangue, tra l’altro, sono diventate notevolmente più sicure in termini di rischi infettivologici, poiché il sangue viene controllato per tutti i virus. Inoltre il sangue viene conservato in anticoagulanti che ne mantengono una vitalità dei globuli rossi molto prolungata. Quindi, sia l’aspettativa di vita – con pazienti che raggiungono oltre i 60 anni di età -, sia la qualità di vita - con pazienti che sono diventati nonni – sono nettamente migliorate. Con l’arrivo delle terapie innovative si potrebbe sperare ragionevolmente, in un recente futuro, in una guarigione dalla malattia".
Quale ruolo ricoprono oggi, alla luce di quanto ci ha appena detto, la diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto per le coppie “a rischio” di talassemia?
“Il ruolo di queste due diagnosi è un po’ cambiato rispetto al passato – prosegue l’ematologo - Oggi, considerando i miglioramenti della sopravvivenza dei pazienti di cui ho appena parlato, per l’anemia mediterranea si parla di malattia a prognosi aperta, quindi la coppia “a rischio” di talassemia deve poter decidere consapevolmente se effettuare o meno la diagnosi e per farlo è necessario che sappia che la sopravvivenza dei pazienti è più lunga, che è possibile controllare le complicanze e che è possibile sperare in terapie innovative che mirano concretamente alla guarigione. In questo ambito svolge un ruolo importante la consulenza genetica fatta alla coppia, questa consulenza deve essere ben calibrata in modo da prospettare con esattezza i tempi, la durata e la storia della malattia non tralasciando le prospettive future, perché un bambino che nasce oggi con la talassemia ha davanti oltre 60 anni di vita e la prospettiva della guarigione.
Qual è oggi in Italia la situazione normativa in merito alla diagnosi genetica preimpianto per le coppie a rischio di talassemia? Cosa prevede esattamente la legge?
“Il quadro normativo in tema di PGD è mutato negli ultimi anni – spiega Guglielmino - Originariamente, con la cosiddetta legge 40 – la legge del 19 febbraio 2004, n. 40 – l’accesso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita era riservato esclusivamente alle coppie infertili. Successivamente, la Corte Costituzionale, con sentenza depositata il 5 giugno del 2015, ha dichiarato illegittimi quegli articoli della legga 40 che escludevano l’accesso alla procedura di procreazione medicalmente assistita alle coppie fertili portatrici di malattie genetiche trasmissibili certificate, ossia le cosiddette coppie “a rischio”. È grazie a questa sentenza della Corte Costituzionale che queste coppie - come ad esempio le coppie in cui i partner sono entrambi portatori sani di talassemia – possono accedere al percorso della PMA e della PGD.”
Sono molti i Centri in Italia, pubblici o privati, che eseguono la PGD?
“Purtroppo no. I Centri italiani a cui le coppie possono rivolgersi sono pochi. Si tratta di nemmeno una decina di centri pubblici (qui l'elenco dei centri pubblici censiti) e alcuni centri privati come Altamedica e Villa Mafalda a Roma e il Centro di Catania da me diretto. Va detto che, per svolgere l’analisi molecolare, quasi tutti questi Centri si avvalgono della collaborazione di laboratori esterni. Abbiamo così un “viaggio” delle cellule che vengono prima prelevate nel laboratorio di fecondazione in vitro, poi congelate e spedite nel laboratorio esterno di genetica che farà l’analisi molecolare, per poi essere rispedite indietro insieme alla comunicazione di quali siano gli embrioni malati, non malati o portatori. Questo aspetto - che avviene per mancanza di attrezzature adeguate e personale formato – può incidere sulla efficacia dell’intera procedura. Negli anni il nostro centro si è strutturato in modo da poter eseguire l’intera procedura al proprio interno, evitando il “viaggio” delle cellule e così assicurando una maggiore stabilità e qualità delle procedure.”
Parliamo dei costi della PMA e della PGD, quanto gravano per la coppia che desidera accedere a queste procedure?
“Purtroppo i costi che ricadono sulla coppia sono certamente rilevanti – spiega la Dr.ssa Chamayou - Non esiste un prezziario unico, nel senso che i costi nei centri privati sono molto variabili. Per quanto riguarda il nostro Centro posso dirle con certezza che la PGD costa 2.700 euro, a cui si aggiunge un costo analogo per la tecnica di fecondazione in vitro. Ad oggi, nel nostro centro, entrambi i costi sono esclusivamente a carico della coppia.”
Il Sistema Sanitario Nazionale in tal senso è del tutto assente e la situazione è uguale in tutta Italia?
“La Corte Costituzionale nel 2015 ha di fatto consentito l’accesso alla PGD anche alle coppie fertili a “rischio” di trasmettere una malattia genetica al proprio figlio – spiega Guglielmino - Inoltre, dal 2017, i percorsi di riproduzione medicalmente assistita sono entrati a far parte dei livelli essenziali di assistenza (i cosiddetti LEA), quindi teoricamente il costo della tecnica della fecondazione in vitro non dovrebbe essere a carico della coppia, ma garantita dal sistema sanitario. Di recente il sottosegretario alla Salute, Pierpaolo Sileri, ha dichiarato che entro il 2021 saranno stanziati i fondi necessari per garantire la gratuità della procedura. In questo momento in Sicilia il costo della riproduzione medicalmente assistita è interamente a carico della coppia, anche nei centri pubblici. Tra l’altro, essendo la Sicilia una regione con alta frequenza di coppie a “rischio” di talassemia, sarebbe auspicabile, a mio avviso, che l’Assessorato regionale alla Salute se ne facesse integralmente carico, consentendo così alle coppie un accesso totalmente privo di costi, sia per la PGD, sia per la fecondazione in vitro che, come appena detto, dovrebbe già esserlo.”
Ricordiamo peraltro che su questo tema si batte da anni l’Associazione Luca Coscioni, da sempre in prima linea per le battaglie sui diritti civili. La Coscioni ha rivolto un appello al Ministro Speranza, chiedendo di provvedere subito all’aggiornamento di questa parte dei LEA, affinché la tecnica sia erogabile a carico del Servizio Sanitario Nazionale ed accessibile nelle strutture pubbliche su tutto il territorio italiano. L’appello, consultabile qui, chiede la definizione delle tariffe per le tecniche di queste prestazioni, la previsione nei LEA delle indagini genetiche preimpianto (affinché siano considerate a tutti gli effetti parte integrante delle diagnosi prenatali), denunciando chiaramente la mancanza di strutture pubbliche in grado di erogare le prestazioni previste dalla Legge. I costi del privato di fatto non sono sostenibili da tutti, creando un discrimine palese nell’accesso a un trattamento sanitario che deve essere erogabile su tutto il territorio nazionale.
I CENTRI PUBBLICI CHE OFFRONO LA PGD ALLE COPPIE PORTATRICI DI MALATTIE RARE GENETICHE
Secondo un elenco recentemente verificato da AICE, Associazione Italiana Centri Emofilia, i centri pubblici in grado di fornire la specifica prestazione di PGT-M per le malattie rare genetiche sono i seguenti. Le informazioni riportate potrebbero essere parziali. Per ulteriori informazioni si rimanda al documento AICE.
APSS Trento
Centro Provinciale per la Procreazione Medicalmente Assistita
Servizio Ospedaliero Provinciale -
Struttura Ospedaliera di Arco
Fondazione IRCCS
Ca’Granda Ospedale
Maggiore
Policlinico^
Via F. Sforza, 28
20122 Milano (MI)
Centro di Fisiopatologia della Riproduzione Umana
Via Valle Oppio 2
44023 Lagosanto
(FE)
Fisiopatologia della Riproduzione -
Centro PMA Ospedale Cervesi di Cattolica – AUSL della Romagna
Via Beethoven 2
47841 Cattolica (RN)
UO Genetica Medica Romagna
Piazzale della
Liberazione 60
47522 Pievesestina
di Cesena -
Servizio di Fisiopatologia della Riproduzione Umana
AUSL della Romagna
P.O. di Lugo
Viale Dante 10
48022 Lugo (RA)
Centro di Procreazione Medicalmente Assistita – Ospedale Valdichiana
Santa Margherita di Cortona
Località Fratta 145 -
52040 Cortona (AR)
UOSD Centro PMA Sant'Anna
via Garigliano 55
00198 Roma (RM)
Ospedale Pediatrico Microcitemico “Antonio Cao”
S.C. Fisiopatologia della Riproduzione Umana e Diagnosi Prenatale
Via E. Jenner snc,
09121 Cagliari (CA)
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