Amiloidosi: news su diagnosi, terapie, sperimentazioni e informazioni utili per i pazienti

Il farmaco ha stabilizzato i parametri cardiologici e neurologici in 22 persone con variante genetica p.Ile88Leu, particolarmente diffusa in Emilia Romagna

I pazienti affetti da amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTRv), in tutto il mondo, sono più di quanto gli esperti avessero previsto. Questo si deve soprattutto ai recenti progressi nella diagnosi, che hanno permesso di riconoscere, ad oggi, più di 140 mutazioni missenso nel gene della transtiretina (TTR) e di osservare significative variazioni regionali nella distribuzione del genotipo e del fenotipo. L'amiloidosi ATTRv, infatti, è una malattia multisistemica rara causata da mutazioni nel gene TTR, e ha come caratteristiche principali la neuropatia sensomotoria e autonomica e la cardiomiopatia. Portogallo e Svezia sono considerate aree endemiche, mentre Giappone, Brasile, Maiorca e Cipro sono stati segnalati come altri focolai.

Per quanto riguarda lo scenario italiano, la prevalenza nazionale della ATTRv è di 4,33 casi su un milione, con tassi più elevati nel Sud Italia e nel Lazio: in particolare, in quest'ultima area, la prevalenza è intorno a 17,2 casi su un milione). Nel nostro Paese, se si considerano sia i pazienti che i portatori asintomatici, la mutazione più comune alla base della patologia – presente nel 22,4% dei casi, come riferisce un recente studio – è p.Ile88Leu, frequente soprattutto in Emilia Romagna e nell'Appennino tosco-romagnolo.

Sebbene questa specifica mutazione sia principalmente associata a un fenotipo cardiaco, nei pazienti affetti sono stati riportati frequenti sintomi neurologici, inclusa la sindrome del tunnel carpale (che può precedere la diagnosi di cardiomiopatia amiloidotica di 5-7 anni ed è stata riportata nel 43% dei pazienti,), la disfunzione autonomica e la polineuropatia sensomotoria distale. La storia naturale di questa variante genetica di ATTRv è stata esplorata in uno studio di un gruppo di clinici di Bologna ed è caratterizzata da un'elevata mortalità a breve termine (41% a 3 anni e 63% a 5 anni).

Complessivamente, tra i pazienti arruolati nel trial clinico di Fase III APOLLO, in cui è stata valutata la sicurezza ed efficacia del farmaco patisiran, sono state segnalate 39 varianti del gene TTR: tuttavia, nessun paziente presentava la mutazione p.Ile88Leu. Allo stesso modo, nello studio APOLLO-B, sempre relativo a patisiran, solo un paziente nel gruppo di trattamento con il farmaco ha riportato questa variante. Di conseguenza, le evidenze sull’attività della terapia con patisiran in questo specifico sottogruppo di pazienti sono ancora scarse. Per questo motivo, un gruppo di ricercatori dei centri di Bologna e di Rimini ha progettato uno studio prospettico che fornisse i primi dati approfonditi sull'efficacia del trattamento con patisiran nella pratica clinica (“real life”): i risultati sono appena stati pubblicati sulla rivista Frontiers in Neurology.

Lo studio ha valutato tutti i pazienti con diagnosi genetica di ATTRv dovuta a mutazione p.Ile88Leu e con polineuropatia trattati con patisiran nei centri di riferimento per la malattia in Emilia-Romagna (Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna e Unità Operativa Complessa di Neurologia di Rimini) dal marzo 2021 all'aprile 2023. Tutti i partecipanti, al basale e dopo 9-12 mesi di trattamento, sono stati sottoposti a valutazioni cliniche e neurologiche, nonché a un'approfondita valutazione cardiologica che comprendeva esame cardiologico, ecocardiogramma transtoracico ed esami del sangue.

Nello studio sono stati inclusi un totale di 22 pazienti; l'età media era di 73 anni, l'età alla diagnosi 72 anni e la durata della malattia 1,6 anni. Riguardo alle terapie precedenti, tre pazienti (il 14%) erano stati trattati con tafamidis, due (il 9%) erano stati sottoposti a trapianto combinato di cuore e fegato e in un paziente era stato effettuato il solo trapianto di fegato. La valutazione dell'amiloidosi cardiaca con scintigrafia era disponibile per 19 pazienti e la maggior parte di loro (12 pazienti, 54,5%) aveva un punteggio pari a 2 nello score di Perugini (una scala dove 0 significa nessun accumulo di sostanza amiloide a livello miocardico e 3 evidenzia un accumulo miocardico patologico, superiore a quello osseo).

“Dopo 9-12 mesi di trattamento con patisiran sia i parametri cardiologici che quelli neurologici sono risultati stabili”, spiegano gli autori dello studio. “I nostri risultati confermano che il farmaco rappresenta una terapia efficace nei pazienti con ATTRv e polineuropatia di stadio 1 o 2, come precedentemente dimostrato nello studio clinico APOLLO, ed estendono questo suo effetto benefico al sottogruppo di pazienti con la variante p.Ile88Leu”.

Recentemente, per il trattamento dell’ATTRv è stato approvato anche in Italia un nuovo farmaco, vutrisiran: simile a patisiran, è una terapia di RNA interference che riduce la sintesi della proteina transtiretina, sia in forma mutata che wild-type.

“Vutrisiran è caratterizzato da una chimica di stabilizzazione migliorata che porta a una maggiore potenza ed elevata stabilità metabolica, consentendo l'iniezione sottocutanea una volta ogni 3 mesi [patisiran, invece, si somministra per infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane, N.d.R.]. Vutrisiran e patisiran hanno dimostrato un’efficacia comparabile nel trattamento dell'ATTRv con polineuropatia nell’ambito dello studio HELIOS-A. La riduzione della transtiretina sierica è stata paragonabile, con conseguenti benefici clinici consistenti”, concludono gli esperti. “Pertanto, nella coorte di pazienti p.Ile88Leu, con vutrisiran ci aspettiamo risultati simili a quelli di patisiran anche nella pratica clinica”.