I rachitismi ipofosfatemici, contraddistinti dalla presenza di ridotti livelli plasmatici di fosforo, rappresentano le forme più frequenti di rachitismo genetico. Si tratta di patologie rare e severe, in particolare per quanto riguarda la prognosi staturale, che richiedono una complessa gestione multidisciplinare coordinata dal pediatra. Le manifestazioni principali del rachitismo ipofosfatemico comprendono alterazioni scheletriche, deformità a carico degli arti inferiori, dolori ossei e tendinei, ritardo nella crescita e ascessi dentali.

Il codice di esenzione del rachitismo ipofosfatemico vitamina D resistente è RC0170. Inoltre, il codice di esenzione della sindrome di Dent (una forma di rachitismo ipofosfatemico) è RJG010 (afferisce al gruppo “Tubulopatie primitive”), mentre il codice del rachitismo vitamina D dipendente di tipo I è RCG094 (afferisce al gruppo “Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto della vitamina D”).

Il rachitismo è una patologia caratterizzata da una ridotta mineralizzazione del tessuto osseo in accrescimento, con conseguente accumulo di matrice ossea non mineralizzata, detta tessuto osteoide. È una condizione tipica dell’età evolutiva, in quanto si presenta prima della saldatura delle epifisi delle ossa lunghe e colpisce soprattutto le ossa a più rapido accrescimento, come il cranio, le coste, i polsi, le ginocchia e le caviglie. Il rachitismo carenziale, dovuto a un deficit di vitamina D, rappresenta la causa più frequente di rachitismo; tuttavia, esistono forme più rare trasmesse geneticamente, che negli ultimi anni sono state meglio caratterizzate: i rachitismi ipofosfatemici.

Il fattore di crescita fibroblastico 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) è una proteina che svolge un ruolo centrale nella patogenesi dei rachitismi ipofosfatemici: livelli elevati di FGF23 determinano infatti l’ipofosfatemia che porta all’instaurarsi delle lesioni rachitiche. Queste patologie possono manifestarsi in varie forme: il rachitismo ipofosfatemico legato all'X, dovuto a mutazione inattivante del gene PHEX (la più frequente causa di rachitismo genetico, con un’incidenza di 1 caso su 20.000), la forma autosomica dominante dovuta a mutazione attivante del gene FGF23, e le forme autosomiche recessive (tipo 1 e tipo 2) dovute rispettivamente a mutazione dei geni DMP1 e ENPP1. Esiste inoltre una forma di rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria, un disordine autosomico recessivo caratterizzato da una mutazione del gene SLC34A3 in cui la fosfaturia consegue a un difetto primitivo renale, per cui i livelli di FGF23 sono ridotti o ai limiti bassi della norma.

I primi segni e sintomi solitamente iniziano a comparire durante il primo o il secondo anno di vita: tipiche sono le alterazioni scheletriche caratterizzate da ossa deboli, sottili e incurvate (rachitismo). Non rare anche le fratture e un anomalo allungamento osseo a livello dell'inserzione muscolare; possono inoltre essere presenti crampi muscolari, andatura dondolante associata ad anomalie dell'articolazione dell'anca, dolore alle ginocchia, ginocchia valghe o vare, sviluppo ridotto (soprattutto delle gambe) e sviluppo anomalo del cranio o delle coste (pectus excavatum). Frequenti sono anche le anomalie dentali quali eruzione tardiva dei denti, anomalie dello smalto e tendenza allo sviluppo di ascessi spontanei: sono perciò molto importanti periodici controlli odontostomatologici. L'aspettativa di vita dei pazienti è normale. Nell'adulto, il rachitismo ipofosfatemico evolve in osteomalacia, una grave patologia che comporta una riduzione della densità ossea, con conseguenti fragilità e deformità scheletriche. I pazienti sono quindi esposti al rischio di fratture e a processi degenerativi a carico delle articolazioni.

La diagnosi del rachitismo ipofosfatemico viene posta sulla base delle indagini effettuate nel sangue (ipofosfatemia, elevata fosfatasi alcalina, bassi o normali livelli sierici di vitamina D, normali livelli di paratormone) e nelle urine (iperfosfaturia), oltre che sulla base dei referti radiografici. Le indagini radiologiche, infatti, sono in grado di evidenziare un'insufficiente mineralizzazione ossea a livello della cartilagine dell'epifisi (estremità di un osso lungo interamente cartilaginea), di accrescimento e ossea.

Il trattamento consiste nell'assunzione per via orale di sali di fosfato inorganico e metaboliti della vitamina D, di solito sotto forma di calcitriolo, fino al completamento della fase di crescita. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per prevenire l'ipercalciuria e la nefrocalcinosi, possibili complicanze secondarie alla terapia. Per il rachitismo ipofosfatemico legato all'X è stato approvato, sia in Europa che negli Stati Uniti, l'anticorpo monoclonale burosumab, il primo farmaco che agisce sulla causa della malattia, affrontando l'attività in eccesso di FGF23. In caso di crescita ossea anomala, invece, il trattamento è di tipo chirurgico.

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In Italia, per i pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico sono attive le associazioni AIFOSF (Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato) e AISMME (Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie).

Fonti principali:
- Carpenter TO et al. "A clinician's guide to X‐linked hypophosphatemia" Journal of Bone and Mineral Research (2011)
- Vierucci F, Saggese G, Simi P "I rachitismi ipofosfatemici" Prospettive in Pediatria (2012)

ipofosfatemia legata all'X, Rexhep UkaA 5 anni, Rexhep Uka è stato ricoverato al Bambino Gesù, dove ha ottenuto la giusta diagnosi. Oggi, da adulto, ha deciso di raccontare la propria storia a Osservatorio Malattie Rare, nell'ambito della campagna di sensibilizzazione #rachitismoXLH.
Il suo appello: “Bisogna educare i genitori a riconoscere i sintomi della patologia”

Siamo in Albania, ed è il 1990. I genitori del piccolo Rexhep Uka (che allora aveva 5 anni) stanno guardando la televisione italiana. Già da tempo, da prima che Rexhep compisse 2 anni, avevano iniziato a notare che qualcosa, nel piccolo, non andava: aveva perso appetito, spesso si rifiutava di mangiare e, a volte, aveva attacchi di vomito. Crescendo, era sempre stanco, non riusciva a camminare a lungo e voleva sempre essere portato in braccio. Quella sera del 1990, Rai 2 sta trasmettendo “Medicina 33”: sullo schermo sta parlando il professor Giovanni Neri, allora direttore dell'Istituto di Genetica del Policlinico “Gemelli” di Roma. I genitori di Rexhep, entrambi professori, non parlano italiano e non comprendono l'argomento trattato in TV, ma la madre, forse per sesto senso materno, intuisce che il prof. Neri possa esserle d'aiuto per far luce sul malessere di suo figlio, e segna il nome e l'indirizzo dell'esperto su un foglio di carta.

A parlare è Chiara, affetta dalla malattia come due dei suoi figli.
Intervistata nell'ambito dell'iniziativa di sensibilizzazione #rachitismoXLH, la donna racconta le peripezie vissute per giungere a una corretta diagnosi

“Intorno al 1997-98, con la nascita della figlia di un mio cugino, nella mia famiglia abbiamo iniziato a fare ricerche sulla possibilità che molti di noi fossero affetti da rachitismo ereditario”: a parlare è Chiara (nome di fantasia), una donna italiana che oggi ha 40 anni e che è madre di 3 bambini: due di loro, Francesco, di 10 anni, e Paolo, di 2 anni, (nomi di fantasia), soffrono, come lei, di ipofosfatemia legata all'X (XLH), una patologia rara che rappresenta, appunto, la più comune forma di rachitismo di origine genetica. “Mio padre, soffrendo di rachitismo come altre sue sorelle, aveva già questa fissazione alla mia nascita”, prosegue Chiara. “Continuava a dire ai medici di controllarmi le gambe, ma loro rispondevano che io non avevo nulla perché il rachitismo, praticamente, non esisteva più, dato che era legato alla malnutrizione o alla cattiva alimentazione in tempi di guerra”.

rachitismoO.Ma.R. lancia la campagna #rachitismoXLH.
L'iniziativa nasce per sensibilizzare il pubblico sul pesante impatto che la malattia può avere sulla salute e la qualità di vita dei pazienti, fin da bambini

Per fortuna, al mondo esistono malattie che non mettono direttamente a repentaglio la vita di chi ne è affetto. Tuttavia, anche se a prima vista sembra difficile da credere, può accadere che questa fortuna diventi, per i pazienti, uno dei maggiori ostacoli all'ottenimento di una diagnosi tempestiva e di un'adeguata presa in carico, e al riconoscimento di diritti, agevolazioni ed esenzioni che dovrebbero essere garantiti loro. Infatti, può verificarsi che una certa patologia, non essendo fatale, venga ampiamente sottovalutata sia nell'ambito dell'opinione pubblica, sia all'interno dell'ambiente medico. Il rachitismo è proprio una di queste patologie. Se poi parliamo di una forma di rachitismo rara, l'ipofosfatemia legata all'X (XLH), allora il problema diventa ancor più grande, perché alla sottovalutazione si aggiunge la scarsa conoscenza della malattia.

rachitismo ipofosfatemico, dottor Abdul MullickIl Dott. Abdul Mullick (Kyowa Kirin International): “lavorare con le patologie più rare è qualcosa di davvero unico e motivante: l’obiettivo è riuscire a fare in modo che i pazienti ottengano diagnosi precoci e terapie adeguate”

Kyowa Hakko Kirin è una società farmaceutica che ha una solida storia alle spalle e che, in questo momento, sta affrontando un'importante novità. Per la prima volta, infatti, l’azienda entra nel settore delle malattie rare, e lo fa con un considerevole successo: la recente approvazione, sia in Europa che negli Stati Uniti, dell'anticorpo monoclonale burosumab, indicato per l'ipofosfatemia legata all'X (XLH, o rachitismo ipofosfatemico legato all’X), una malattia rara che, pur avendo un forte impatto sulla qualità di vita dei pazienti, è ancora oggi ampiamente sottostimata. Per l'occasione, Osservatorio Malattie Rare ha intervistato il dottor Abdul Mullick, Vice Presidente Esecutivo e Direttore del settore Malattie Rare presso Kyowa Kirin International, una sussidiaria interamente controllata da Kyowa Hakko Kirin.

La raccomandazione positiva del NICE segna una svolta per i bambini e gli adolescenti inglesi colpiti da questa forma genetica di rachitismo

Londra (REGNO UNITO) - Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE), ente di cui si avvale il sistema sanitario del Regno Unito per la valutazione del rapporto costo/efficacia di prodotti in campo medico e biotecnologico, ha espresso, in questi giorni, il proprio giudizio favorevole in merito al farmaco burosumab (Crysvita®). Il NICE, infatti, ha raccomandato l'impiego del medicinale di Kyowa Kirin International in Inghilterra e Galles, per il trattamento dell'ipofosfatemia legata all'X (XLH) nei bambini di almeno 1 anno di età e negli adolescenti con scheletro in crescita, indicazione per cui burosumab è già stato approvato nell'Unione Europea.

Rachitismo ipofosfatemico legato all'X, prof. Francesco EmmaIl prof. Francesco Emma (Bambino Gesù): “I dati sull'efficacia nel bambino, pubblicati di recente, sono molto convincenti. Potremo correggere anomalie ossee e deformazioni”

Roma – Nel primo anno di vita del bambino, appena inizia a camminare, le gambe storte o un difetto di crescita potrebbero essere il campanello d'allarme di una rara malattia genetica chiamata rachitismo ipofosfatemico legato all'X (o ipofosfatemia legata all'X, XLH). Si tratta della forma più frequente di rachitismo genetico, ed è causata da una mutazione del gene PHEX, localizzato appunto sul cromosoma X. Per questo motivo, la madre affetta ha il 50% di probabilità di trasmettere la patologia ai figli (maschi o femmine), mentre il padre ha il 100% di probabilità di trasmetterla alle femmine, ma non ai maschi.

Uno studio pediatrico mostra i benefici del farmaco nei bambini colpiti da questa malattia scheletrica cronica

Novato (USA), Tokyo (GIAPPONE) e Londra (REGNO UNITO) - Attenuazione del rachitismo, progressi nella crescita e nella funzionalità fisica dei pazienti, diminuzione del dolore, aumento dei livelli di fosforo serico e di riassorbimento renale di fosfato: questi i principali benefici ottenuti dal farmaco burosumab (Crysvita®) in uno studio clinico condotto su bambini affetti da rachitismo ipofosfatemico legato all'X (o ipofosfatemia legata all'X, XLH). I risultati della sperimentazione sono stati recentemente pubblicati online dal New England Journal of Medicine (NEJM), una delle più rinomate riviste di medicina al mondo.

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