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L’intervista alla Prof.ssa Maria Nolano, dell’Università Federico II di Napoli

Che cos’è la neuropatia a piccole fibre? Di che malattia si tratta? Quali le sue caratteristiche, i criteri diagnostici e le strategie di cura? Ne abbiamo parlato con Maria Nolano, professore associato di Neurologia presso l’Università di Napoli Federico II, Dipartimento di Neuroscienze, e responsabile del laboratorio di biopsie di cute degli Istituti Clinici Scientifici Maugeri di Pavia.

“La neuropatia a piccole fibre è una condizione relativamente rara che coinvolge selettivamente o prevalentemente le fibre più sottili del sistema nervoso periferico”, spiega la prof.ssa Nolano. “Stiamo parlando di fibre che fisiologicamente trasportano al nostro cervello informazioni relative al dolore e alla temperatura. La loro sofferenza determina dolore cronico, spontaneo, in assenza di stimoli dolorifici. Sono fibre che ci permettono anche di controllare la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la temperatura corporea, la funzione gastrointestinale e urinaria in rapporto alle esigenze del nostro corpo. A differenza delle neuropatie che coinvolgono le fibre di grande calibro, che si manifestano con segni clinici e strumentali facilmente rilevabili, il percorso diagnostico nella neuropatia delle piccole fibre può essere più complesso per la scarsità di segni obiettivi clinici e strumentali. Le piccole fibre non sono infatti visibili con le tecniche utilizzate comunemente per studiare i nervi periferici, come la neurografia (esame che studia la velocità di conduzione dei nervi sia sentivi che motori). Per giungere a una diagnosi corretta è necessario un iter diagnostico specifico per valutare la funzione e la morfologia delle piccole fibre”.

Quali sono i sintomi? 

“Il disturbo che il paziente più frequentemente riferisce è il dolore, spesso descritto come bruciore o sensazione di calore intenso che inizia alla pianta dei piedi e che nel tempo progredisce fino al ginocchio. Il dolore può assumere altre caratteristiche ed essere descritto come “freddo doloroso” o come da “punture di spilli” o “scosse elettriche”. Talvolta il paziente riferisce un prurito molto fastidioso. Questi sintomi possono interessare anche altre parti del corpo, il volto, il tronco, la bocca e generalmente si accentuano con il riposo, disturbando così il sonno. A volte è presente anche un dolore evocato semplicemente dal contatto con gli indumenti o con le lenzuola. Questo sintomo si chiama allodinia, ossia dolore provocato da uno stimolo che, in condizioni normali, sarebbe percepito come innocuo e incapace di provocare alcun tipo di sensazione sgradevole.  

Nei soggetti affetti da neuropatia delle piccole fibre è stata individuata una anomala ipereccitabilità delle fibre nervose che spiega una parte dei sintomi. Oltre alla sintomatologia dolorosa, i pazienti con neuropatia delle piccole fibre spesso lamentano difficoltà digestive, stitichezza o diarrea, intolleranza al caldo o al freddo, secchezza della pelle, della bocca, degli occhi, disturbi urinari, palpitazioni, offuscamento della vista e/o stordimento quando passano dalla posizione supina o seduta a quella eretta. I disturbi sono quindi eterogenei e possono essere di tale entità da compromettere la qualità di vita del paziente e associarsi, comprensibilmente, a fenomeni di ansia e depressione. Talvolta diventa difficile distinguere un disturbo psicosomatico da un disturbo organico”.

Come avviene la diagnosi?

“La diagnosi avviene tramite l’analisi attenta della storia del paziente, l’esame obiettivo neurologico e esami specifici. La neurografia viene richiesta per escludere il coinvolgimento delle grosse fibre. Lo studio quantitativo delle sensibilità o QST (Quantitative Sensory Testing) studia la funzione sensitiva delle piccole fibre valutando l’intensità minima di stimoli tattili, termici o dolorosi necessaria per permettere al paziente di riconoscerli. Si tratta di un esame che richiede l’attiva collaborazione del paziente. Lo studio quantitativo della sudorazione indotta farmacologicamente (utilizzando molecole come la pilocarpina o l’acetilcolina applicate localmente mediante ionoforesi) permette di studiare la funzione autonomica sudomotoria delle piccole fibre. L’esame più importante per la diagnosi rimane però la biopsia di cute. Il prelievo viene effettuato mediante un punch di 3 mm [un punzone specifico per le biopsie, N.d.R.]. Utilizzando specifici anticorpi possiamo analizzare le diverse popolazioni di fibre nervose sensitive e autonomiche che rappresentano le piccole fibre. Il paziente con neuropatia delle piccole fibre percepisce meno o in maniera anomala gli stimoli termici e dolorifici e spesso presenta anche una ridotta sudorazione. Questi dati funzionali associati alla perdita delle fibre nervose cutanee ci danno un quadro più completo della neuropatia.

Una volta raggiunta la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre è necessario cercare la causa mediante uno screening di primo livello che ci permette di escludere condizioni come il diabete, l’ipotiroidismo, carenze vitaminiche, o malattie autoimmuni come il lupus erimatoso sistemico, l’artrite reumatoide, la celiachia e la sindrome di Sjogren o cause infettive come HCV e HIV. Se non abbiamo risultati, uno screening di secondo livello consente di escludere condizioni più rare come l’amiloidosi ereditaria da mutazione genetica della transtiretina (una proteina sintetizzata principalmente dal fegato), le canalopatie ereditarie da mutazione genetica di canali ionici implicati nella trasmissione del dolore o la malattia di Fabry. Purtroppo, in circa il 50% dei casi, nonostante le numerose indagini, non si riesce ad identificare una causa e si parla quindi di neuropatia delle piccole fibre idiopatica. La neuropatia delle piccole fibre è stata anche associata alla sindrome di Ehlers-Danlos ed è stata descritta nel 50% dei pazienti con fibromialgia”. 

Quali le cure disponibili?

“Individuare la causa e intervenire su di essa è il primo, più importante trattamento. Ad esempio una delle cause più frequenti è il diabete. Ottenendo un buon controllo della glicemia e migliorando lo stile di vita, la neuropatia può migliorare. Così è per altre neuropatie delle piccole fibre associate per esempio a ipotiroidismo, a carenze di vitamine, a celiachia o a malattie disimmuni come il lupus o la sindrome di Sjogren. Ovviamente, per le forme idiopatiche, cioè le forme in cui non è stato possibile individuare alcuna causa, non disponiamo di altri strumenti eccetto i farmaci per il dolore neuropatico. Quelli più utilizzati sono il gabapentin e pregabalin, che fanno parte della categoria degli antiepilettici e sono inibitori delle subunità alfa-delta2 dei canali del calcio mentre la duloxetina e l’amitriptilina sono antidepressivi. La scoperta, almeno in una piccola percentuale dei pazienti con neuropatie idiopatiche, della presenza di mutazioni nei geni che codificano per alcune subunità dei canali del sodio ha aperto il campo della ricerca a nuovi farmaci che agiscono sui canali del sodio in maniera selettiva. Se il dolore è localizzato si può ricorrere a trattamenti analgesici locali con l’applicazione di cerotti di lidocaina o di capsaicina. Per quanto riguarda il trattamento riabilitativo esistono diverse terapie fisiche che riducono il dolore come i TENS e i FREMS. Tuttavia, un approccio globale al paziente che tenga conto di più fattori, inclusi quelli psicologici, è importante. Il paziente con neuropatia delle piccole fibre, per evitare l’accentuarsi della sintomatologia dolorosa con i movimenti, inizia a muoversi sempre di meno, acquisisce posture e schemi motori anomali, condizioni che peggiorano la sintomatologia dolorosa. Riuscire ad incidere su questo circolo vizioso, utilizzando tutti i possibili approcci permette al paziente di avere importanti miglioramenti”. 

Dal punto di vista epidemiologico, quanti sono i pazienti affetti da neuropatia a piccole fibre? 

“Disponiamo di pochi studi epidemiologici sulla neuropatia delle piccole fibre. Uno studio olandese ha riportato una prevalenza di circa 52 casi per 100.000 abitanti e uno studio svizzero, recentemente pubblicato, ha riportato una prevalenza di 131 casi per 100.000 abitanti. In Italia non abbiamo dati di prevalenza disponibili. Pochi centri specializzati si occupano di neuropatie delle piccole fibre, anche per questo, spesso non si giunge a una diagnosi definita”.  

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