Giampaolo Merlini

Il prof. Giampaolo Merlini (Pavia): “Il trattamento ha migliorato rapidamente la condizione di cuore e reni. Diventerà un’opzione di prima scelta”

Pavia – L'amiloidosi AL (amiloidosi da catene leggere immunoglobuliniche) è la forma di amiloidosi più diffusa, la più grave, ma anche la più curabile se riconosciuta in tempo: per questo è importante diagnosticarla il prima possibile. Soprattutto oggi, che una nuova combinazione di quattro farmaci (ciclofosfamide, bortezomib, desametasone e daratumumab) si è dimostrata efficace nel contrastare gli effetti di questa terribile malattia ematologica.

“L'amiloidosi AL è causata dalle plasmacellule. Queste cellule, che si trovano nel midollo osseo, producono frammenti di anticorpi (le catene leggere) che si aggregano e formano le fibrille amiloidi”, spiega il prof. Giampaolo Merlini, fondatore del Centro per l’Amiloidosi del Policlinico San Matteo di Pavia. “Queste fibrille, accumulandosi, provocano un danno graduale agli organi coinvolti: il cuore (nel 75% dei pazienti), i reni (nel 65% dei casi), il fegato (20%), i nervi che trasmettono la sensibilità dai piedi e dalle mani e quelli che regolano la pressione arteriosa (20%). Si tratta di un processo molto rapido, perciò è fondamentale la diagnosi precoce”.

Negli ultimi dieci anni, la speranza di vita di questi pazienti è quintuplicata: oggi la sopravvivenza mediana ha raggiunto i 6 anni e il 30% dei pazienti sopravvive per più di 10 anni dalla diagnosi. Questa nuova terapia promette di migliorare ulteriormente la durata e la qualità di vita: lo dimostrano i risultati di una sperimentazione clinica internazionale, appena pubblicati sul New England Journal of Medicine. Lo studio è stato coordinato dal prof. Merlini, con il contributo del prof. Giovanni Palladini, attuale direttore del Centro di Pavia, dove sono in cura circa 1.500 pazienti con amiloidosi, dei quali quasi 800 con amiloidosi AL.

La combinazione di farmaci, già approvata negli Stati Uniti dalla FDA e in Europa dall'EMA, si è rivelata efficace, poco tossica e in grado di agire molto rapidamente. Ma qual è la funzione di queste quattro molecole? “La ciclofosfamide è un vecchio farmaco chemioterapico, un agente alchilante che si lega al DNA delle cellule inibendone la replicazione e causandone la morte”, chiarisce Merlini. “Il bortezomib è un farmaco relativamente nuovo: dopo 12 anni di sperimentazione, è stato messo in commercio nel 2014. È un inibitore del proteasoma, un organello presente nelle cellule che elimina le proteine difettose. Il blocco del proteasoma causa la morte della cellula, soprattutto delle plasmacellule, e pertanto il bortezomib è particolarmente efficace nell'amiloidosi AL. Il desametasone, infine, quando usato ad alte dosi, ha un effetto tumoricida sulle plasmacellule: un obiettivo che condivide con il daratumumab, un anticorpo monoclonale che si lega alla proteina CD38 altamente espressa sulla superficie delle plasmacellule, provocandone la morte”.

Tutti insieme, questi farmaci sono stati ben tollerati e hanno permesso di raggiungere esiti mai ottenuti: il 92% dei pazienti ha avuto una risposta, e più della metà (il 53%) una risposta completa. “È un risultato senza precedenti, che fa pensare bene per il prossimo futuro: in 6 mesi la condizione di cuore e reni – gli organi più colpiti – è migliorata. Diventerà il trattamento di prima scelta, superiore anche al trapianto di cellule staminali”, sottolinea il prof. Merlini.

Resta però il problema della diagnosi, che nell’amiloidosi AL richiede in genere circa un anno e mezzo. Le persone a rischio di sviluppare la patologia sono quelle affette da gammopatie monoclonali, malattie caratterizzate dall'accumulo di una proteina anomala nel midollo osseo e nel sangue. Sono condizioni abbastanza comuni dopo i 50 anni di età e, dopo i 70 anni, il 5% delle persone ha nel midollo un piccolo clone di plasmacellule che solitamente è benigno ma che, nell'1% dei casi, progredisce verso il mieloma multiplo o verso l'amiloidosi AL. In questa popolazione, dunque, bisognerebbe eseguire il test per rilevare la presenza di due biomarcatori dell'amiloidosi AL: la proteinuria e il BNP, un indicatore di danno cardiaco.

Ma le novità non riguardano solo l'amiloidosi AL: anche per l'amiloidosi da transtiretina è un periodo di grandi progressi. “Nei pazienti maschi dopo i 70 anni, la cardiopatia legata alla transtiretina wild type (non ereditaria) è la forma più comune di cardiopatia amiloide. Per questa forma, la FDA e l'EMA hanno approvato il tafamidis, un farmaco perfettamente tollerato e senza effetti collaterali, che evita la progressione di malattia e stabilizza le condizioni del paziente. Nelle forme ereditarie con neuropatia e cardiomiopatia, invece, ci sono due farmaci, il patisiran e l'inotersen, che inibiscono la trascrizione del gene che causa la malattia (il gene della transtiretina, TTR), con la conseguente riduzione della proteina circolante e, nel 20% dei casi, addirittura con un miglioramento”, conclude il prof. Merlini. “Infine, ha dato ottimi risultati la sperimentazione di Fase I che per la prima volta ha utilizzato la tecnica CRISPR-Cas9 in vivo sull'uomo, ottenendo il silenziamento del gene TTR. In futuro, forse, sarà possibile guarire dall'amiloidosi con una semplice iniezione”.

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